王 萍 顾利民 徐 丹
江苏省阜宁县人民医院血液科 224400
急性髓系白血病(AML)是一种血液系统恶性肿瘤性疾病，以老年人为高发群体，中位年龄在68岁[1]。诱导、强化及巩固治疗是其标准治疗方案，但因老年患者年龄偏大、多存在基础疾病、身体健康状况差等，明显增加治疗难度。多数患者在诱导治疗后得到缓解，但仍有部分患者因疾病复发而死亡[2]。目前老年复发性AML的治疗方案选择有限，阿扎胞苷是一种去甲基化药物，具备直接性细胞毒性、杀死S期细胞的作用，属于治疗AML的一线药物[3]，但因该药去甲基化维持时间较短，患者多需要维持治疗，导致无法耐受毒副反应，故可进行联合用药。维奈克拉是B细胞淋巴瘤因子(BCL)-2的抑制类药物，对慢性淋巴细胞白血病的治疗具有较好效果，对AML的治疗情况也有一定研究[4]。为了更进一步提高老年复发AML治疗效果，本文予以维奈克拉联合阿扎胞苷治疗，报道如下。
1.1 临床资料 选取2019年1月—2022年4月医院收治的46例老年复发AML患者。纳入标准：(1)年龄≥60岁；
(2)初次治疗后复发，符合AML诊断标准[5]；
(3)预估生存时间在6个月以上；
(4)知情研究，并签署同意书。排除标准：(1)慢性淋巴细胞白血病、早幼粒细胞白血病等其他疾病类型；
(2)伴传染性病毒感染者；
(3)未明确分型者；
(4)合并其他血液疾病。将患者按随机等分法分为两组，每组23例，两组之间的临床资料对比(P>0.05)，见表1。
表1 两组患者临床资料比较
1.2 方法 对照组：给予阿扎胞苷(正大天晴药业，国药准字H20041346，规格：5ml∶4mg )皮下注射，每次75mg/m2，连续1～5d，辅以2d休息，28d为1个疗程。观察组：阿扎胞苷治疗同对照组，同时口服维奈克拉片(AbbVic Ireland NL B.V，国药准字HJ20200055，规格：100mg/片)，初始为100mg，第2天加服剂量100mg，为200 mg；
第3天开始维持剂量400 mg，28 d为1个疗程，共2个疗程。两组治疗期间常规止吐、预防感染、保肝等对症治疗。
1.3 观察指标 (1)效果评价：在治疗结束后的第3天到院进行评价，完全缓解：症状、体征均消失，骨髓原始细胞比率不足5%；
部分缓解：症状、体征改善，原始细胞比率测定在5%～20%；
未缓解：症状、体征改善不明显，原始细胞比率测定在20%以上。(2)实验室指标因子：在治疗前后采集两组患者晨起外周血5ml，离心10min，3 000r/min，用酶联免疫法检测干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因子(TNF)-α。(3)血液学指标：治疗前后将采集的空腹外周血，用迈瑞五分类血球仪血液细胞分析仪 BC-5000检测，包括血小板与白细胞计数及骨髓原始细胞比率。(4)不良反应：观察患者治疗期间不良事件，包括血液学不良反应、胃肠道不良反应、感染等。
2.1 近期效果 观察组治疗总缓解率为78.26%，明显高于对照组的43.48%(χ2=5.841,P=0.016<0.05)，见表2。
表2 两组近期效果比较[n(%)]
2.2 TNF-α及IFN-γ 治疗前两组血清TNF-α、IFN-γ水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组TNF-α水平降低，IFN-γ水平增加，且观察组变化明显(P<0.05)，见表3。
表3 两组血清TNF-α、IFN-γ水平比较
2.3 血液学指标 治疗前两组血液学指标比较无统计学差异(P>0.05)，治疗后两组血小板、白细胞计数升高，骨髓原始细胞比率降低，且观察组变化幅度明显(P<0.05)，见表4。
表4 两组血液学指标比较
2.4 不良反应 两组血液学不良反应、感染及胃肠道不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表5。
表5 两组不良反应发生率比较[n(%)]
AML是来自造血干细胞或祖细胞的造血系统恶性肿瘤，具备极其复杂的遗传背景，预后差，且老年患者5年生存率不足10%[6]。临床治疗，多采用强化治疗+异体造血系统移植，但老年患者身体耐受力差，抵抗力下降，多不耐受强化治疗。因此对老年AML患者，临床常采用低甲基化药物治疗,但单药治疗局限性较高，症状缓解持续时间短，反应率较低。另外多数老年AML患者在初次化疗治疗后，仍有较高的AML疾病复发率[7]。因此老年复发AML的临床治疗选择，仍是困扰血液科医师的一大难题。阿扎胞苷属于胞嘧啶核苷类似物，通过阻断细胞DNA途径，抑制RNA复制，促使S期细胞凋亡。由于AML发生过程中，DNA甲基化及转录调控过程是其常见表现，且启动子异常甲基化会沉默抑癌基因，此时采用阿扎胞苷具备去甲基化作用，故能启动抑癌基因的作用，促使恶性细胞凋亡[8]。维奈克拉属于小分子BCL-2抑制类药物，抗肿瘤活性广泛。因BCL-2家族是调控细胞线粒体生存及细胞死亡信号的关键因子，由促凋亡、抗凋亡分子与效应蛋白相互作用，调控内源性细胞凋亡通路[9]。故服用维奈克拉促进内源性细胞凋亡信号通路活性，促使恶性细胞凋亡，并能清除静止期白血病干细胞，临床治疗活性较高。但单药应用时，恶性细胞易出现耐药性，故多建议联合用药。
本文观察组治疗总缓解率高于对照组(P<0.05)，表明维奈克拉联合阿扎胞苷可增加老年复发AML患者治疗后缓解率。符丽梅等[10]研究说明维奈克拉联合阿扎胞苷结合后治疗总缓解率为70.00%，高于单药的43.33%(P<0.05)，再次证实两药结合的近期效果更好。分析原因是阿扎胞苷可促进造血细胞分化，降低髓样细胞白血病-1(MCL-1)水平，诱导细胞DNA去甲基化，促使恶性细胞凋亡；
但因MCL-1是AML发病过程中主要的抗凋亡蛋白，故容易导致患者产生耐药性[11]。因此联合维奈克拉诱导内源性细胞凋亡，协同作用下促使恶性细胞凋亡，降低MCL-1含量，降低恶性细胞对阿扎胞苷的耐药性[12]。在安全性方面，两组治疗后不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)。说明两药联合并未增加患者治疗副作用，但因研究病例少，且未进行远期效果评价，可能会影响研究结果，需进一步探讨。
本文观察组治疗后血小板、白细胞计数高于对照组，骨髓原始细胞比率低于对照组(P<0.05)。因老年复发AML患者存在白细胞、血小板计数降低情况，而采用维奈克拉联合阿扎胞苷可使患者血液学指标逐渐趋于正常。骨髓原始细胞比率是反映AML治疗效果的重要指标，未分化骨髓细胞属于原始细胞，多聚集在骨髓及外周血内，若其比率超过20%，会改变机体造血功能，诱发血液疾病的发生[13]。此时采用两药结合治疗，维奈克拉能在短时间内启动恶性细胞凋亡，增加AML细胞对去甲基化药物的敏感性，从而提高临床治疗活性，降低原始细胞数量。本文观察组治疗后IFN-γ水平高于对照组，TNF-α低于对照组(P<0.05)，提示两药结合具有较高的抗炎效果。分析原因是维奈克拉可改变线粒体细胞外膜通透性，增加半胱天冬酶活性，促进肿瘤细胞凋亡信号通路活性，有效调控基因因子释放炎症因子，降低机体血清炎症水平；
同时两药结合可减轻肿瘤细胞氧化损伤，促进活性氧产生，故能更进一步起到抗炎作用。
综上所述，老年复发急性髓系白血病患者经维奈克拉联合阿扎胞苷治疗，近期治疗效果好，总缓解率高于单药治疗，且未增加用药不良反应，安全性高，并起到一定的抗炎作用，促使血液学指标趋于正常，值得临床更进一步探讨。但本研究尚有不足，研究样本量少、研究时间短，未对患者远期预后效果进行评价，使研究结果存在偏倚。故在未来研究，仍需扩大样本量、延长随访时间，设计多中心、大规模临床研究，以此为老年复发急性髓系白血病患者的治疗选择提供更为精准、合理的参考依据，并期待未来研究出更为精准的靶向治疗方案。
猜你喜欢胞苷阿扎血液学Gilteritinib联合阿扎胞苷 vs. 单用阿扎胞苷治疗新诊断的FLT3mut+AML实用肿瘤学杂志(2022年4期)2022-11-26临床血液学检验规范化培训教学模式探索与实践中国毕业后医学教育(2022年1期)2022-08-19阿扎胞苷对中高危骨髓增生异常综合征的临床有效性及安全性探讨中国药学药品知识仓库(2022年1期)2022-03-23胞苷合成途径改造对大肠杆菌嘧啶核苷发酵的影响食品与发酵工业(2021年12期)2021-07-06三七青黛膏预防阿扎胞苷皮下注射治疗所致不良反应的效果观察医学食疗与健康(2021年25期)2021-05-12人兵团工运(2017年7期)2017-01-26阿扎的绘画画刊(2016年2期)2016-11-01三种实验兔血液学指标测定实验动物与比较医学(2014年3期)2014-02-28临床血液学检验骨髓细胞形态学教学的几点思考卫生职业教育(2014年8期)2014-02-16更正检验医学(2013年9期)2013-02-19