魏伟平 全会标 李云倩 陈存仁 陈开宁
病例1，男，33岁，因“左侧肢体乏力伴胸痛3天”于2019年7月5日收入我科。患者3天前因受凉出现左侧肢体乏力，伴左侧胸痛及左肩疼痛，深呼吸、体位改变时可加重，至外院就诊，查胸部CT提示双肺多发肺段感染，查血钾低，后入我科进一步诊治。患者既往身体健康，否认长期呕吐、腹泻、应用泻药、利尿剂等病史，否认特殊遗传性疾病家族史。入院体格检查：T 37.8 ℃，P 102次/分，R 20次/分，Bp 120/70 mmHg。双肺呼吸音粗，双下肺可闻及少许湿啰音。心率102次/分。四肢肌力、肌张力均正常。入院后实验室检查：血常规、肝肾功能均未见异常。电解质：血钾2.69 mmol/L(3.50～5.30 mmol/L，括号内为正常参考值范围，以下相同)、血钠正常、血镁0.65 mmol/L(0.75～1.02 mmol/L)、血氯98.7 mmol/L(99.0～110.0 mmol/L)，24 h同步尿钾(血钾2.69 mmol/L时)73.48 mmol/L、24 h尿钙1.82 mmol(2.50～7.50 mmol)、24 h尿镁正常。血气分析：pH 7.547(7.350～7.450)。甲功五项[甲状腺素(TT4)、三碘甲状原氨酸(TT3)、促甲状腺激素(TSH)、游离T3(FT3)、游离T4(FT4)]及性腺六项[雌二醇(E2)、睾酮(T)、泌乳素(PRL)、孕酮(P)、黄体生成素(LH)、促卵泡刺激素(FSH)]均未见异常。0 am皮质醇36.0 nmol/L(79.0～535.7 nmol/L),8 am皮质醇正常；
0 am及8 am促肾上腺皮质激素(ACTH)均正常。肾素-血管紧张素-醛固酮(立位)：肾素活性12.19 ng·ml-1·h-1(0.10～6.56 ng·ml-1·h-1)，血管紧张素Ⅱ正常，醛固酮711.8 pg/ml(70.0～300.0 pg/ml)。心电图检查结果示窦性心动过速，非特异性T波异常，长QTc间期。垂体MRI增强检查结果示垂体右份异常强化结节，考虑垂体微腺瘤可能性大。肾上腺CT平扫及双肾血管彩色超声检查结果均未见异常。基因检查结果：SLC12A3基因上一个纯合错义突变(c.1387G>A：p.G463R)，见图1。明确诊断为Gitelman综合征(GS)。入院后予补钾和(或)静脉补镁，辅以口服螺内酯保钾治疗，后调整为门冬氨酸钾镁片联合螺内酯口服。1周后患者复查血钾、血镁升至正常低值，乏力等症状明显改善遂出院。后期患者门诊随诊，在规律服药的情况下，血钾基本可维持在3.00 mmol/L左右。
图1 患者1的基因测序图
病例2，男，39岁，因“反复肢体乏力21年，加重20天”于2019年9月8日收入我院。患者21年前无明显诱因出现四肢乏力，表现为近端肌肉无力、软瘫、无法行走和抬手，遂来我院就诊，查血钾低(具体不详)，予补钾治疗后症状完全好转，自诉出院时未能明确低钾病因。其后上述症状反复发作，多于饱食或锻炼之后发作，每次均予补钾治疗后好转。20天前运动后肢体乏力再发，至当地医院就诊，查血钾1.40 mmol/L，诊断“低钾血症、周期性瘫痪?醛固酮增多症?”，予补钾治疗后乏力好转，11天前出院时血钾为2.8 mmol/L。现为明确低钾病因收入我科。既往有肾结石、肾囊肿病史，否认特殊疾病家族史。入院体格检查：T 36.3 ℃，P 73次/分，R 20次/分，Bp 124/74 mmHg。各项体格检查均未见异常。入院后实验室检查：血常规、肝肾功能均未见异常。血钾2.77 mmol/L，血钠、血镁及血氯均正常，24 h同步尿钾(血钾2.77 mmol/L时)164.04 mmol/L，24 h尿钙及24 h尿镁均正常。血气分析：pH 7.47。甲功五项、性腺六项检查结果均未见异常。0 am皮质醇<22.1 nmol/L,8 am皮质醇、0 am及8 am ACTH均正常。肾素-血管紧张素-醛固酮(立位)：肾素活性、血管紧张素Ⅱ及醛固酮均正常。腹部彩色超声结果示肝硬化声像，脾脏肿大。泌尿系彩色超声结果示双肾结石，双肾囊壁并部分钙化。心脏彩色超声结果未见异常。肾上腺CT结果示左肾上腺内侧支增生，肝脏内少许囊肿。基因检查结果示SLC12A3基因上3个复合杂合变异(M1：c.488C>T：p.T163M；
M2：c.549delC：p.lle184fs；
M3：c.2612G>A：p.R871H)，见图2。明确诊断为GS。入院后同样予补钾和(或)静脉补镁，辅以口服螺内酯保钾治疗。出院时复查血钾，血镁正常，调整为予门冬氨酸钾镁片联合螺内酯口服治疗。后期患者于当地医院随诊，血钾控制尚可。
图2 患者2的基因测序图(突变位点如箭头所示)
GS又称为家族性低钾低镁血症，1966年由Gitelman等[1]首次报道。该病罕见，欧洲发病率为1～10/4万人[2]，亚洲人群可能略高[3]。该病为血压正常患者低钾血症的常见病因。以往GS被认为是Barter综合征的一个亚型，但后期研究表明，GS是基因突变位点与病变部位均不同于Bartter综合征的疾病，其患病率也远高于人们的想象[2]。然而GS临床症状缺乏特异性，常不易确诊，本文通过2例病史长短不一、临床表现不同的GS病例的分析，以提高临床医师对其的认知及诊治水平。
本病的发病机制是由于编码噻嗪类利尿剂敏感的钠氯共同转运体(NCCT)的SLCl2A3基因突变[4]。人体从肾小球滤过的Na+和Cl-有5%～10%在肾远曲小管重吸收，NCCT主要表达在这个部位，该部位功能障碍，可引起钠氯重吸收障碍导致低血容量、低钠、低氯。低血容量可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，导致Na+重吸收增加，Na+和H+的分泌增多，从而导致低血钾和代谢性碱中毒[4]。尿钙降低的原因目前认为是由于钠氯转运功能异常，细胞内Cl-的超级化作用变弱，Ca2+重吸收能力增加导致[5]。血镁下降可能是因为在醛固酮作用下，管腔侧Na+重吸收的增加，形成管腔侧负电位，进而通过Mg2+/Na+交换的增多而使尿镁增多、血镁降低[5]。
GS多于青少年及成年起病，主要表现为肢体乏力、烦渴、多尿等低钾导致的非特异性症状，严重时可导致下肢瘫软，部分患者由于长期低镁，可导致软骨钙沉着，出现关节肿胀疼痛。本文中2例患者均是成年起病，均以乏力为主要就诊原因。GS典型的实验室检查表现为“五低一高”：低血钾、低血镁、低尿钙、正常或偏低的血压、RAAS激活及代谢性碱中毒。心电图可表现为ST压低、QT间期延长、U波等。本文中病例1具有GS典型的实验室检查表现，病例2虽然有低钾、代谢性碱中毒，但无明显的低镁和低尿钙，且有双肾结石(GS患者因长期存在低尿钙，肾结石发生率低)，且RAAS各激素水平也不高，实验室检查结果并不典型。随着基因诊断技术的普及，有关GS血镁正常的报道并不少见。在近年发表的几项较大样本研究中，正常血镁患者的比例约为8%～22%[6-7]。与低镁血症GS患者相比，血镁正常GS患者临床表现、电解质紊乱、代谢性碱中毒及RAAS激活等情况更轻，其SLC12A3基因突变位点编码的相应NCC氨基酸更多位于细胞内区域，可能是原因之一[8]。而尿钙正常和合并肾结石的GS也有报道[8-9]，其表型可能还与性别有关[8]。从基因检测的结果来看：病例1的SLC12A3基因中发现1个纯合错义变异(c.1387G>A:p.G463R)；
病例2的SLC12A3基因上检测到3个杂合变异(M1:c.488C>T:p.T163M，M2:c.549delC:p.Ile184fs，M3:c.2612G>A:p.R871H)。受检者的长子仅检测到变异M2的杂合子，次子检测到变异M1和M3的杂合子。故作者认为，病例2的基因突变为复合杂合突变，且突变类型与病例1不一致，这可能是导致表型不一致的原因。至于病例2醛固酮正常的原因可能与其起病时间太长，在长期的高肾素活性下，醛固酮的敏感性下降有关[7]。
不典型GS易与Batter综合征相混淆。Batter综合征为常染色体显性遗传，发病部位为肾小管的髓袢升支粗段，发病年龄通常为5岁前，实验室检查无低镁和低尿钙[7]，此外Batter综合征患者常合并前列腺素水平升高，故使用非甾体类抗炎药治疗的效果优于GS。当二者难于鉴别的时候，可通过Cl-清除试验和基因检测来进一步明确诊断[8]。
目前GS尚无法根治，主要为对症治疗[9]，方案如下：(1)高钠、高钾饮食；
(2)平时可口服氯化钾或门冬氨酸钾镁片治疗，每日镁元素的摄入量推荐为300 mg，严重时应静脉补充。GS患者通常很难将血钾和血镁补到正常，故共识建议将其血钾和血镁水平分别至少维持在3 mmol/L及0.6 mmol/L；
(3)醛固酮拮抗剂：拮抗醛固酮活性，减少尿钾排泄从而升高血钾；
(4)肾素-血管紧张素拮抗剂：优先选择血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，建议从小剂量递增，需注意低血容量不良反应；
(5)前列腺素合成酶抑制剂：目前已有报道，选择性环氧化酶(COX)-2抑制剂可治疗顽固性低钾血症[10]，但机制尚不明确；
(6)软骨钙质沉着症的治疗：少见，主要注意补镁预防。
综上所述，典型GS有“五低一高”的表现，临床上较易识别，但非典型GS与Batter综合征鉴别上存在一定困难，需借助基因诊断或Cl-清除实验来进一步识别。随着基因诊断技术的发展，我们发现罕见病GS的实际发病率可能远远高于预测，很多病例表现并不典型，临床上需加以重视。
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