许智，何彭翼翔，刘雅莉，宁奇，吴旭
510515 广州，南方医科大学南方医院 惠侨医疗中心（许智、刘雅莉、宁奇），胸外科（何彭翼翔、吴旭）
食管癌是威胁人类生命健康的主要恶性肿瘤之一，具有极高的年发病率（约7.8/10万人）和年死亡率（约7.0/10万人），已成为全球第八大最常见癌症和第六大癌症死亡原因［1］。由于食管癌早期临床症状及体征不典型，大多数患者通常没有重视，最终导致就医延迟，而就医过程中同样存在各种原因引起的延误，最终确诊时已达癌症中晚期，往往错过了最佳的治疗时机。虽然食管癌预后较差，患者总体5年生存率仅10% ～ 30%［2］，但若食管癌患者在早期进行筛查诊断，并尽早接受规范治疗，5年生存率可提高至95%［3］。作为人口大国，我国是食管癌高发地区，食管癌新发人数和死亡人数已均超全球半数［1］，且随着人口老龄化加剧，食管癌在60～74岁中老年人群中有着较高的发病率和死亡率［4］。因此，迫切需要探讨导致食管癌患者诊治延迟的原因，以及各诊治间隔与食管癌预后的关系。本文将从食管癌诊治时间间隔、诊治延迟现状、诊治延迟与预后、诊治延迟影响因素等方面进行综述，旨在为食管癌二级预防提供参考。
癌症诊治延迟的研究主要以症状或体征出现作为起点，各诊治时间间隔因各种患源性及医源性因素导致延长。目前Walter等［5］建立的癌症治疗路径理论模型和Olesen等［6］建立的丹麦癌症诊疗模型将癌症的诊治间隔分成“就医间隔”、“诊断间隔”、“治疗间隔”，这些概念已广泛应用于多种癌症延迟的研究。“就医间隔”定义为首次出现症状或体征至首次就医的时间段，该时间段与患者自我症状评估及就医意愿存在重要关联，部分患者由于各种原因未能及时就医，导致“患者相关性延迟”［7］；
“诊断间隔”定义为首次就医至确诊的时间段；
“治疗间隔”定义为确诊至确定性治疗开始的时间段。随着医疗卫生服务制度不断完善，国内外初级卫生保健系统及分级诊疗已成为食管癌诊疗路径中的重要环节，包括从首诊医生诊疗筛查可疑症状及体征，并决定向上级医院转诊，最终在上级医院确诊和治疗。该过程中“初级保健间隔”、“转诊间隔”、“高级保健间隔”产生的延迟与医疗系统密切相关［8］，受医疗水平、检查等待、转诊等因素影响［6，9-10］。
食管癌诊治延迟的定义尚无统一标准。国外鲜有关于食管癌诊治延迟的定义，在研究中仅统计相关间隔的时长。我国多数学者认为，食管癌诊疗过程中，从症状出现至就医、诊断和治疗的时间间隔若超过一定时限，就将存在诊治延迟。金世宽等［11］将食管癌延误诊治定义为初发症状至初诊时间间隔≥1个月，或初诊时间至确诊时间间隔≥15天。国内多项研究［12-15］将食管癌就医延迟定义为从首发症状至首次就医时间≥3个月。其中栾琳琳等［12］对山东济南市150例食管癌患者进行问卷调查显示，62例（约41.33%）患者就医时间超过90天。韩玉香［13］对哈尔滨市144例食管癌患者进行问卷调查显示，97例（约67.36% ）患者就医时间超过3个月。而马建华等［16］将“就医间隔”＜2个月、2 ～ 4个月、＞4个月分别定义为短时间、中等时间、较长时间就医延迟。
食管癌各诊治间隔时长并不均一，在不同地区及人群间均存有差异。如印度一项涉及124例食管癌患者的前瞻性观察性研究发现［9］，从症状出现至首次就医间隔的中位时间为4.75周，从基层医院转诊至上级医院间隔的中位时间为1.5周，从基层医院至确诊间隔的中位时间为2.25周，从确诊至开始治疗间隔的中位时间为4周。荷兰一项涉及174例食管癌患者的回顾性队列研究显示［10］，从出现症状至首次就医间隔的中位时间为31天，从初级保健至转诊间隔的中位时间为8天，从转诊至确诊间隔的中位时间为10天，首次就医至确诊间隔的中位时间为23天。中国一项涉及80例食管癌患者的回顾性研究显示［17］，从出现症状到确定性治疗间隔的中位时间为2.1月。比较国内外研究数据，暂时无法将国内外食管癌诊治延迟情况进行对比，但总体来看，“就医间隔”相较“诊断间隔”和”治疗间隔”延迟时间更长，该间隔与患者相关性延迟因素密切相关，应作为重点干预对象。
诊治时间越延迟，食管癌越可能在诊治前进展，患者在确诊时临床病理分期常至中晚期，并可能会出现较差的预后，但目前诊治延迟与癌症预后的关系仍存有争议。Wang等［17］研究发现，食管癌病期较晚（Ⅲ、Ⅳ期）的患者较早期（Ⅰ、Ⅱ期）的患者诊治间隔更长，其中位初发症状至初治时间分别为2.2个月和1.8个月。Arhi等［18］研究显示，过多的医疗转诊延误可能使患者预后更差，而经历过3次及更多次转诊的患者将有更高的死亡风险。Visser 等［19-20］在荷兰进行的两项研究显示，患者选择综合治疗与仅手术治疗两种方式，其“治疗间隔”的长短（5周、5 ～ 8周、＞8周）并不影响疾病总生存期。Cavallin 等［21］对意大利3 613例食管癌患者研究发现，更长的诊断时间与肿瘤可切除性、术后发病率及生存率无关。Grotenhuis 等［22］对491例食管癌术后患者研究发现，确诊至治疗时间的延长（＞8周）将导致患者的术后复发率及术后死亡率明显升高，但对总生存期影响不大，这可能与身体状况较差的患者进行更耗时的诊断性检查相关，而非肿瘤进展相关。换言之，对于食管癌此类预后较差的恶性肿瘤，诊治时间间隔在决定患者预后的因素中并不占主导地位。一般而言，诊疗间隔的延长常预示着不良的预后，但多项研究结果却没有提供统一的支持依据，关于食管癌患者诊治延迟与预后的关系仍有待研究探讨，且院内死亡率、再手术率、术后并发症率、术后住院时长等与诊治延迟的相关性仍有待深入研究。
食管癌诊治过程所产生的延迟受多种患源性及医源性因素影响。患源性因素包括疾病认知不足、经济负担、心理精神因素及家庭因素等，医源性因素包括基础医疗限制、转诊延迟、检查等待等。明确食管癌患者各种原因所导致的诊疗延迟，有利于为实施针对性干预措施提供保障。
4.1 疾病认知
食管癌起病症状呈现多元复杂化，患者对症状理解不足和错误评估是引起就医延迟的最重要因素。鲍启德等［23］曾分析河南省食管癌重点开放实验室数据库18 996例食管癌患者的常见症状，对比从症状出现至开始治疗的中位时间间隔，发现腹部不适和吞咽疼痛相较吞咽哽噎和胸骨后不适更短，分别为30天和60天，可能与患者对症状的敏感程度相关。英国一项半结构化访谈提到［24］，症状的严重程度并不总是促使患者早期寻求帮助的因素，大多数受访者对食管癌具体症状缺乏认识，病初没有将症状解释为癌症迹象，最终没有及时就医。
4.2 经济因素
经济负担是导致食管癌诊疗无法顺利进行的阻碍因素。经济负担不仅包括直接医疗费用，还包括患者、照料者劳动时间减少所带来的经济损失等［25］，而直接医疗费用占比最高。北京某三甲肿瘤专科医院2015年至2019年食管癌患者平均住院费用约8.96万元，住院费用的影响因素与年龄、收入情况、付费方式、治疗方式、住院天数等有关［26］。**乌鲁木齐市某三甲综合医院2014年至2019年食管癌患者平均住院费用约 42 744.91元，且人均住院费用呈上升趋势，5年间从36 591.11元增长至55 854.36元［27］。因此，食管癌患者的经济负担过重将严重影响患者就医及治疗的积极性，导致诊治延迟。
4.3 心理及精神健康
在威胁患者癌症生命健康的同时，患者可能会出现抑郁、焦虑、恐惧等负面情绪，给心理精神健康带来危害，并对诊疗延迟产生重要影响，即出现“讳疾忌医”现象［28］。乌干达一项定性研究显示，食管癌患者在诊断过程中往往会经受巨大压力及痛苦，易产生病耻感和恐惧失业，这些情绪和社会心理因素是导致患者就医延迟和治疗依从性差的原因［29］。美国波特兰一项回顾性队列研究发现，合并抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍、精神分裂症等精神疾病的食管癌患者，其诊断时间间隔更长、晚期确诊率更高（90天vs 35天；
35% vs 18%）［30］。
4.4 家庭因素
家庭因素由多重因素共同决定，往往与经济、心理和健康息息相关，良好的家庭支持可以有效地缓解癌症患者诊治期间的心理负担，有效地保障诊治积极性。韩玉香［13］对144例食管癌就医及家庭动力学情况问卷调查发现，食管癌患者家庭气氛和疾病观念越差，就医延迟时间就越长。陈楚君等［15］对广东汕头13名中晚期食管癌患者进行深度访谈发现，就医行为受到家庭支持影响，家庭能为患者提供最重要的支持和照顾。
4.5 医源性因素
多项研究提到，医源性延迟最主要的原因是基层医生的医疗水平及诊疗设备受限，未能正确对疾病症状进行判断而延误转诊［11，15］。食管癌、胃癌与咽喉癌症状均可表现为吞咽困难，受检查设备限制，常导致全科医生在转诊科室的选择中造成误判，导致专科间再次转诊的情况出现，而跨专科间的转诊显著增加了癌症诊断的时间。Bird等［31］的配对病例对照研究显示，专科间癌症转诊组从全科医生转诊至确诊的平均时间间隔为（115±140）天，非转诊组间隔为（43±50）天，几乎使得食管癌的诊断时间增加了3倍。治疗模式的选择同样影响治疗间隔的长短。土耳其一项回顾性研究显示［32］，最初选择肿瘤内科治疗的食管癌患者较最初选择外科治疗者，从入院至开始治疗的间隔更短，平均时间分别为31天和54天。此外，由于经济、社会保障等因素导致的医疗卫生资源分配不平等［33］，造成了检查等待时间的差异，这种医疗系统延误所造成的等待，加剧了患者的负面情绪，降低了患者就医行为的积极性［34］。
综上所述，国内外食管癌诊治延迟的研究已取得一定进展，食管癌患者就诊各个间隔中均有延迟出现，但诊治延迟的定义尚待界定。造成诊治延迟因素呈多元化，主要受患者疾病认知及重视程度、心理因素、经济及家庭负担、医疗卫生局限等患源性及医源性因素，更多潜在及更深层次的影响因素尚待发掘。癌症为典型的非自限性疾病，病情会随着时间进展，而预后与病情进展呈现绝对的负相关性，故诊疗延迟与预后的关系虽存在歧义，但总体来说，诊治延迟对患者治疗过程产生的一系列不利因素是确实存在的，而诊治间隔对患者预后及最终获益的影响仍有待探讨。
无论是否存在延迟，或该延迟是否一定会对疾病预后产生不良影响，在疾病发展的各阶段，对于所有患者、高危人群甚至群众来说，医务工作者都应为癌症的防治工作采取措施进行全方位综合干预。通过纠正患者错误的癌症观念、宣传恶性肿瘤“早诊早治”观点、普及居民健康体检知识、提高患者生命健康意识、强化家庭及社会支持作用、提升基层卫生服务水平、简化医疗管理步骤、平衡医疗资源的分配等措施，患者得到及时就医、及时诊断、及时治疗，从而降低诊治延迟率。
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