杨国凯
福建省立医院肾内科，福建福州 350001
糖尿病是严重危害人类健康的一种疾病，近年来其患病率正呈不断上升趋势，我国的患病率也增加至11.2%[1]。糖尿病具有病程长、病因复杂等特点，常伴有严重的微血管和大血管并发症；
其中糖尿病肾病是常见的微血管并发症，临床表现为蛋白尿和肾功能衰竭，严重者可进展到终末期肾脏病，据报道[2]糖尿病肾病已成为透析患者的主要病因。目前2 型糖尿病肾病的治疗主要是降血糖、降尿蛋白、控制血压、调血脂、改善循环等，但是疗效仍然有限。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium glucose cotransporter 2, SGLT2）抑制剂是一类新的降血糖药物，其中的一种药物达格列净，已被批准用于治疗2型糖尿病，其作用机制是抑制肾脏近端小管SGLT2，减少近端小管对葡萄糖和钠的重吸收，促进尿糖的排泄，以及降低肾小球囊内压，从而起到降低血糖和保护肾脏作用[3-4]。本研究选取2020 年1 月—2022 年5 月福建省立医院收治的100 例血糖控制欠佳且未用过达格列净治疗的糖尿病肾病患者进行研究，进一步探讨达格列净对血糖控制欠佳糖尿病肾病患者的临床诊治效果及不良反应。现报道如下。
1.1 一般资料
选取于本院接受诊治的血糖控制欠佳糖尿病肾病患者100 例作为研究对象，采用随机数表法将其分为对照组和观察组，每组50 例。对照组中男28 例，女22 例；
年龄36～65 岁，平均（50.45±9.31）岁；
病程2～6 年，平均（4.38±1.37）年。观察组中男29例，女21 例；
年龄37～66 岁，平均（50.52±9.33）岁；
病程2～7 年，平均（4.41±1.32）年。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究均已获得所有研究对象的同意，且已签署知情同意书。本研究在已获得医院伦理委员会批准。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：符合《糖尿病肾病防治专家共识（2014 年版）》[5]中糖尿病肾病的相关诊断标准；
经饮食、运动管理和降糖药物治疗后，血糖控制仍欠佳，糖化血红蛋白(HbA1c)≥7.0%；
年龄≥18 周岁；
估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）≥25 mL/（min·1.73 m2）。
排除标准：1 型糖尿病患者；
对本研究药物过敏者；
具有精神、认知障碍者；
妊娠期或哺乳期妇女；
合并急性心肌梗塞、脑血管意外、严重肝损伤等危及生命安全的疾病者；
正在使用SGLT2 抑制剂者。
1.3 方法
对照组采用既往常规的降糖方案治疗，即口服降糖药物盐酸二甲双胍（国药准字H20080146；
规格：0.5 g×10 片×2 板）治疗，250 mg/次，3 次/d，治疗时间为24 周。
观察组在对照组的基础上加用口服达格列净（国药准字J20170040；
规格：10 mg/片）治疗，10 mg/d，治疗时间为24 周。
1.4 观察指标
①对比两组治疗前后的血糖水平，分别在治疗前、治疗24 周后，空腹抽取5 mL 静脉血，检测空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、餐后2 h 血糖（2-hour postprandial blood glucose， 2 hPG）、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin， HbA1c）和 血肌 酐（serum creatinine， Scr），并根据基于慢性肾脏病流行病合作研究（chronic kidney disease epidemiology collaboration， CKD-EPI）公式计算eGFR。
②对比两组治疗前后的24 h 尿蛋白定量和尿白蛋白肌酐比（urine albumin creatine ratio, UACR）水平，分别在治疗前、治疗24 周后，指导患者晨起排空膀胱内的尿液，并对所排尿液量进行记录，采用特殊装备收集24 h 尿液当日送检测定蛋白尿，计算24 h 尿蛋白量。分别在治疗前、治疗24 周后取随机尿或清晨第1 次尿送检，检查其尿白蛋白和尿肌酐的比值，即为UACR 水平。
③对比两组治疗前后的体质指数（body mass index, BMI）和血压水平及治疗过程中的不良反应发生率，包括恶心、呕吐、尿路感染、低血糖的发生情况。
1.5 统计方法
采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，计量资料符合正态分布，以（±s）表示，组间差异比较进行t检验；
计数资料以[n(%)]表示，组间差异比较进行χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 两组治疗前、治疗24 周后的各项观察指标比较
两 组 治 疗24 周 后 的FPG、HbA1c、24 hUPQ、UACR、BMI 和血压水平均较治疗前降低，且观察组治疗后的FPG、HbA1c、24 hUPQ、UACR、BMI 和血压水平均较对照组低，差异有统计学意义（P＜0.05）；
但两组治疗前、治疗24 周后的eGFR 和Scr 均无显著变化，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。
表1 两组治疗前、治疗24 周后的各项观察指标对比(±s)
表1 两组治疗前、治疗24 周后的各项观察指标对比(±s)
组别观察组（n=50）对照组（n=50）t/P观察组治疗后值时间治疗前治疗后治疗前治疗后t/P对照组治疗后值t/P两组治疗后值FPP（mmol/L）7.79±1.27 6.32±1.02 7.72±1.31 6.88±1.09 6.381/＜0.001 3.485/0.001 2.653/0.009 2 hPG（mmol/L）9.93±2.54 8.28±1.79 9.91±2.58 8.95±1.15 3.755/＜0.001 2.403/0.018 2.227/0.028 UACR（mg/g）1 122.78±352.63 706.14±245.25 1 120.85±351.73 835.78±240.38 6.859/＜0.001 4.732/＜0.001 2.669/0.009 HbA1c（mmol/L）8.02±1.92 6.88±1.28 8.15±1.87 7.53±1.03 3.493/0.001 2.054/0.043 2.798/0.006 24 hUPQ（mg/L）1 532.75±412.09 1 016.23±288.71 1 530.71±410.25 1 213.56±280.76 7.259/＜0.001 4.511/＜0.001 3.465/0.001
2.2 两组不良反应发生率比较
两组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。
表2 两组不良反应发生率对比［n（%）］
糖尿病肾病是糖尿病常见并发症之一，也是慢性肾脏病和透析主要病因。糖尿病肾病的病因，除了糖基化终末产物沉积在肾组织引起肾损害，还有其他伴随疾病，如高血压、高血脂、肥胖等。因此，糖尿病肾病的治疗是以控制血糖为主，辅以降压、调脂、减肥、降尿蛋白、改善循环等综合治疗[6-7]。目前的降糖药物有胰岛素、磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮、α-葡萄糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶-4 抑制剂、胰高血糖素样肽-1 受体激动剂和胰岛淀粉样多肽类似物等，这些药物具有一定的局限性，如低血糖、体质量增加、长期使用疗效下降等。Mima A[8]研究显示，糖尿病肾病治疗的最早证据是肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）抑制剂，可以降尿蛋白和延缓肾脏病进展，但在实际的临床治疗中，该类药物的疗效存在一定的局限性；
随着医学研究的进步，SGLT2 抑制剂逐渐被应用到糖尿病肾病的治疗过程中，成为RAS 抑制剂治疗的补充。Dekkers CCJ 等[9]研究显示，SGLT2 抑制剂在降血糖、减少心血管危险因素和延缓肾衰竭进展方面，均有显著作用。SGLT2 抑制剂是一种新型降糖药，可阻断肾脏近端小管钠和葡萄糖的重吸收，促尿糖排出，发挥降血糖作用。达格列净作为一种SGLT2 抑制剂药物，2014 年被美国FDA 批准上市，2017 年成为首个在中国上市的SGLT2 抑制剂。本研究探讨达格列净在血糖控制欠佳糖尿病肾病患者中疗效。
续表1
有研究报道，对于二甲双胍治疗2 型糖尿病疗效欠佳患者，加用达格列净后可显著降低血糖[10]。本研究发现，血糖控制欠佳糖尿病肾病患者加用达格列净治疗24 周后，FPG、2 hPG、HbA1c 均较治疗前降低（P＜0.05）。由此可见，达格列净对于其他降糖药物治疗血糖控制欠佳糖尿病肾病患者具有显著的降糖效果，主要原因是达格列净的作用机制是抑制近端肾小管葡萄糖的重吸收，其降糖效果不受到胰岛素抵抗和分泌不足的影响，可解决其他降糖药物因胰岛素分泌不足导致降糖效果差的缺点[11]。
研究报道，使用达格列净治疗糖尿病肾病后，尿蛋白较安慰剂组减少33%～38%[12]。本研究发现，达格列净治疗糖尿病肾病患者24 周后，其UACR、24 hUPQ 较前降低（P＜0.05）；
eGFR 和Scr 无显著变化（P＞0.05）。提示达格列净可降低糖尿病肾病患者尿蛋白水平，考虑原因为达格列净可抑制近端肾小管钠的重吸收，流向致密斑的钠含量升高，管球反馈恢复，进而降低肾小球囊内压和滤过压，减少尿蛋白，保护肾脏，类似RAS 阻断剂作用[13]；
另外，达格列净可降血糖、降血压、减轻体质量，间接起到降低尿蛋白的作用。本研究观察到，达格列净治疗糖尿病肾病患者24 周后，其血压和体质量较治疗前降低（P＜0.05），考虑原因是与达格列净促尿钠和尿糖排出，引起渗透性利尿、减轻水钠潴留及促进体内能量排出有关[14]。此外，本研究发现，治疗过程中仅1 例出现低血糖，对于糖尿病的降糖药治疗，低血糖是难以避免的不良反应，有Meta 分析显示，在其他降糖药治疗疗效不佳时，联合使用达格列净不会提高糖尿病患者低血糖的发生率。本研究未发现泌尿系感染、酮症酸中毒等不良反应，提示达格列净与其他降糖药联合使用，总体安全性高。
综上所述，达格列净在增强血糖控制欠佳糖尿病肾病患者的血糖控制效果、改善其蛋白尿情况上均有显著作用，且该药物具有较高的用药安全性。
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