刘 爽， 曲 伸
(同济大学附属第十人民医院内分泌科,上海 200072)
下丘脑是调节摄食和能量平衡的中枢。其中，弓状核中的神经肽 Y(neuropeptide Y, AgRP)/刺鼠相关肽(agouti-related peptide, NPY)和POMC/CART神经元能够感知并整合机体营养和激素信号，在胰岛素和瘦素的刺激下分泌促食欲性和厌食性神经肽以保证能量稳态[1]。已知肥胖可诱发包括下丘脑在内的全身慢性低度炎症，导致许多共病的发生[2]，而中枢炎症也会导致肥胖和代谢失衡，两者互为因果，形成恶性循环，导致肥胖的发生发展并且难以逆转。另有研究发现，高脂饮食(high fat diet, HFD)诱导的下丘脑炎症先于体质量增加和外周组织炎症发生，表明下丘脑炎症可能是肥胖发生的启动因素和助燃器[3]，因此，在肥胖的干预和治疗过程中，抑制中枢炎症的发生、发展，寻找抗炎靶点可能是临床上的治疗策略之一。
Foxo1是一种核转录因子，其在胰腺、肝脏和脂肪组织中调节脂质和葡萄糖的作用已被公认[4]，但在CNS中的表达以及在肥胖症中的潜在作用仍未得到系统研究。近期研究发现，Foxo1在下丘脑ARC的阿片黑素细胞皮质激素(proopiomelanocortin, POMC)和AgRP神经元中大量表达，是瘦素和胰岛素级联反应中的重要转录因子[5]。此外，Foxo1在小胶质细胞介导的下丘脑炎症中也发挥着关键作用。因此，本文综述了下丘脑炎症在肥胖症发生中的作用以及Foxo1的中枢调控及作用机制。
下丘脑是调节进食行为和能量平衡的关键脑区[1]。下丘脑的弓状核(arcuate nucleus, ARC)、室旁核(paraventricular nucleus, PVN)和外侧区(lateral hypothalamic area, LH)是控制摄食的中枢，其中ARC是调节摄食的“一级中心”[6]。ARC临近第三脑室和正中隆起，该部位的伸长细胞具有特殊的极性和屏障特性，使得外周物质能更快进入ARC。因此，该区域的神经元可以感知机体的营养状态，并整合来自外周激素的信号，以调节热量摄入、葡萄糖代谢和能量消耗[7]。ARC中有两组功能相互拮抗的神经元: 共表达促食欲性NPY和AgRP的AgRP/NPY神经元，以及共表达厌食性前POMC和可卡因-苯丙胺调节转录肽(cocaine- and amphe-tamine-regulated transcript, CART)的POMC/CART神经元，它们共同构成黑皮质素系统[8]。POMC和AgRP神经元轴突投射到位于PVN和LH的“二级中心”，并竞争性地调节这些核团的活动。它们进一步处理来自ARC的信息，并投射到下丘脑外的多个神经回路，参与调控能量的摄入和消耗[6,8]。
在进食状态时，厌食性POMC/CART神经元表达POMC作为前体蛋白，依赖于前激素转换酶的细胞类型特异性表达模式，被加工成不同的生物活性产物[9]。其中包括黑素细胞刺激素(α-,β-, and γ-melanocyte-stimulating hormoneα-,β-和γ-MSH)。α-和β-MSH作用于PVN上的黑素皮质激素受体(melanocortin-3 and -4 receptors, MC3R/MC4R)，抑制摄食并增加能量消耗。在禁食状态时，促食欲性AgRP/NPY神经元释放NPY和γ-氨基丁酸，分别与MC4R结合并抑制POMC神经元，从而刺激摄食和降低能量消耗[10]。
图1 HFD引起下丘脑炎症和肥胖的机制Fig.1 Mechanism of hypothalamic inflammation and obesity induced by HFD
虽然多项研究已证实了下丘脑炎症的作用，并在小鼠和人类中均观察到了高脂饮食相关的代谢应激及下丘脑炎症反应[16-18]，但具体机制仍不十分清楚。目前公认的参与下丘脑炎症的介质是营养成分，细胞因子，趋化因子，黏附分子，免疫/炎症细胞和细胞内事件(如内质网应激，氧化应激，自噬失调)[19]。脂肪是诱发下丘脑炎症的主要物质，长链饱和脂肪酸(如棕榈酸盐和硬脂酸盐)能够穿过血脑屏障在下丘脑积聚，通过Toll样受体4(Toll-like receptor 4, TLR4)和受体分子髓样分化初级反应基因88(MyD88)激活炎症IKKβ/NF-κB级联反应，导致下丘脑中促炎基因表达[20-21]，从而诱导下丘脑炎症，以及下丘脑对瘦素和胰岛素敏感性的降低，即瘦素/胰岛素抵抗[22]，这个机制对目前的生酮饮食提出了挑战。
Foxo1是Foxo蛋白家族中的核转录因子，在肝脏、胰腺、骨骼肌和脂肪组织等调节能量稳态的组织中高度表达[4]，是胰岛素抵抗发生中的关键转录因子，并参与了调控细胞周期阻滞、DNA损伤修复和氧化应激抑制等生物学过程，对机体发育、代谢和细胞存活至关重要[23]。Foxo1在中枢中的表达及其作用研究起步较晚，近年发现，Foxo1在下丘脑ARC的POMC和AgRP神经元中大量表达，同时也是整合瘦素和胰岛素信号的代谢传感器[5]，见图2。Foxo1受翻译后修饰的控制，包括磷酸化、乙酰化和泛素化，它们决定了Foxo1在各种组织中的亚细胞定位、DNA结合特性和转录活性。其中，Foxo1的磷酸化在调节其易位和活性中发挥主要作用，磷酸化的Foxo1被排出细胞核外并抑制转录活性[24]。已有大量研究证明Foxo1与肥胖个体内脏脂肪组织中的胰岛素抵抗和肝糖代谢密切相关[25-26]，但关于其在下丘脑炎症中的表现及在肥胖症中的潜在作用尚未得到深入研究。
图2 Foxo1在下丘脑炎症中的调控作用Fig.2 The regulatory role of Foxo1 in hypothalamic inflammation
3.1 Foxo1与胰岛素和瘦素
下丘脑控制摄食主要是通过胰岛素和瘦素之间的相关作用来实现，它们的表达水平和作用强度与体内脂肪的储存和分布相关。能量过剩时，循环胰岛素和瘦素增加，通过血脑屏障与胰岛素和瘦素受体结合，这两种受体在POMC和AgRP神经元中高度表达[27]。虽然瘦素和胰岛素的主要信号转导途径不同，但它们对体质量维持具有相似的生物学效应，抑制AgRP神经元并刺激POMC神经元，从而减少能量摄入并增加能量消耗[28-29]。
高脂饮食改变了瘦素和胰岛素的下丘脑反应及其敏感性，诱发瘦素和胰岛素抵抗，从而导致食欲过盛和肥胖[30]。同时，高脂饮食导致POMC和AgRP神经元中的炎症信号通路(TLR4、Myd-88、JNK、和IKKβ/NF-κB)激活，损伤瘦素和胰岛素信号通路(JAK2-STAT3信号转导和PI3K-Akt信号转导)，从而阻碍了这些神经元对代谢信号的感知和能量稳态的调节[13,31]。
3.1.1 Foxo1与胰岛素 最初Foxo1是作为胰岛β细胞、脂肪细胞和肝细胞等多种细胞的胰岛素信号转导的主要转录介质被发现的[4]。而在下丘脑中发现Foxo1可以增加食物摄入，Foxo1通过调节ARC中AgRP和POMC神经元中的关键启动子来调节能量消耗、食物摄入和葡萄糖稳态[5]。Foxo1可以抑制POMC神经元中抑制羧肽酶E(Cpe)的表达，减少POMC来源的厌食性α-MSH的产生，从而增加食物摄入量[5]。在AgRP神经元中，Foxo1影响进食行为和胰岛素调节肝葡萄糖的能力[32]。
正常状态下，Foxo1定位于细胞核中，具有转录活性。摄食期间，循环胰岛素以受体依赖性方式穿过血脑屏障到达下丘脑，激活具有内源性酪氨酸激酶活性的胰岛素受体及其下游通路，并诱导Foxo1磷酸化，使Foxo1从核内转移至细胞质并丧失转录活性，从而使胰岛素降低Foxo1诱导的AgRP的表达，并解除对POMC表达的抑制[33]。相反，禁食期间，Foxo1在AKT位点去磷酸化，进入细胞核中并被激活，促进下丘脑内NPY/AgRP的转录并减少POMC来源的厌食性α-MSH的产生[34]。因此，Foxo1的中枢作用主要是依赖于胰岛素的中枢作用，通过下丘脑AKT/Foxo1通路来调节摄食。
小鼠体内研究显示，抑制下丘脑中由AKT直接磷酸化的Foxo1可减少食物摄入，减轻体质量，而激活Foxo1则会增加摄食，升高体质量[32]。INS2作为胰岛素的增敏剂，可以通过调节下丘脑神经元中的AKT/Foxo1通路下调AgRP的表达并上调POMC的表达，从而减少食物摄入[35]。另有研究发现，AKT/Foxo1信号传导抑制POMC表达可使肉鸡过度进食而快速生长[36]，这和之前报道的肉鸡中枢胰岛素抵抗的结果一致[37]。高脂饮食诱导的胰岛素抵抗使大鼠的下丘脑Foxo1磷酸化受损，增强了核Foxo1活性，从而引起过度进食，而脑室内微量灌注Foxo1反义寡核苷酸(Foxo1-ASO)可显著降低Foxo1的表达，从而减少大鼠的食物摄入量、体质量增加量、附睾脂肪垫重量和空腹血清胰岛素水平，并增加胰岛素敏感性[38]。抗MSTN多克隆抗体可以通过调节PI3K/AKT/mTOR&Foxo1信号通路逆转饮食诱导的肥胖大鼠的胰岛素抵抗[39]。因此，下丘脑Foxo1的靶向干预可能用于预防或治疗肥胖及胰岛素抵抗。目前大部分研究局限于干预Foxo1对饮食和体质量的影响，关于其对中枢炎症的影响尚未得到深入研究。
3.1.2 Foxo1与瘦素 下丘脑ARC是瘦素作用的主要靶点。瘦素穿过血脑屏障与ARC瘦素受体结合，激活多个信号通路，其中JAK2-STAT3通路在控制能量稳态中至关重要。瘦素激活JAK2后导致STAT3的磷酸化，STAT3移位到细胞核中与POMC和AgRP启动子结合，刺激POMC并抑制AgRP的表达，从而抑制进食[40]。研究表明，在高脂饮食的肥胖者中，虽然循环瘦素增加，但由于增加的Foxo1在细胞核内与STAT3结合，阻止STAT3与POMC启动子结合，从而抑制STAT3介导的瘦素作用，使得机体对增加的瘦素没有反应，即肥胖小鼠的瘦素抵抗[41]。当腺病毒显微注射使Foxo1在大鼠下丘脑过表达时，瘦素调控摄食和抑制AgRP表达的功能丧失[33]。
此外，PI3K信号通路也是瘦素作用的重要靶点。瘦素激活PI3K，从而诱导PIP2合成PIP3[42]。PIP3的积累导致PDK1活化，从而激活AKT，在这里PI3K/PDK1/PKB-FoxO1信号轴整合瘦素和胰岛素信号，以调节POMC和AgRP的分泌。Foxo1作为这些激酶的下游靶点，在神经元中被磷酸化并失活，从而促进POMC转录并抑制AgRP转录[43]。研究表明，除POMC和AgRP神经元之外，在其他表达瘦素受体的神经元中，胰岛素也通过抑制Foxo1信号发挥作用[44]。
综上所述，Foxo1是胰岛素和瘦素信号的共同效应子，瘦素信号通过与Foxo1竞争来抑制食物摄入，而胰岛素信号通过负向调节Foxo1来抑制食物摄入[5]。
3.2 Foxo1与小胶质细胞及炎症反应
神经胶质细胞是CNS中的稳态调节器，通过为神经元提供代谢支持而发挥重要作用。多项研究表明神经胶质细胞参与了HFD诱导的下丘脑炎症的早期阶段[3,45-46]。因为在体质量增加之前，HFD短期喂养的小鼠下丘脑中就观察到了神经胶质细胞反应，即星形胶质细胞和小胶质细胞响应脑损伤的募集、增殖和形态转化过程[47-48]。
研究发现，Foxo1在帕金森病小鼠模型中过表达，并加剧了MPP+诱导的神经元损伤和小胶质细胞炎症，表现为炎症因子和磷酸化NF-κB的上调，以及NLRP3炎性体的激活，而miR-615-3p过表达可以减弱Foxo1上调的影响[49]，这与之前在人类腰椎黄韧带细胞中的研究结果一致[50]。此外，黄芩苷(从黄芩的根中提取分离出的一种黄酮类化合物)可通过增加PI3K、AKT和Foxo1的磷酸化，导致Foxo1核转位和转录活性抑制，从而抑制小胶质细胞中TLR4的表达改善由LPS触发的神经炎症[51]。同样，组胺2/3受体激动剂[amthamine/(R)-(-)-α-methylhistamine]通过激活PI3K/AKT/Foxo1信号通路抑制小胶质细胞的活化，改善老年大鼠围手术期神经认知障碍[52]；
锂通过激活PI3K/AKT/Foxo1通路抑制TLR4的表达，改善LPS诱导的小胶质细胞活化，从而在神经退行性疾病期间发挥神经保护作用[53]；
CD73可通过激活PI3K/AKT/Foxo1信号通路，介导成孔蛋白GSDMD，抑制脊髓损伤后的小胶质细胞焦亡[54]；
脑多巴胺神经营养因子(cerebral dopamine neurotrophic factor, CDNF)通过与AKT结合抑制Foxo1/mTOR信号转导，从而在小胶质细胞的神经炎症中发挥保护作用[55]。这些研究表明，Foxo1在小胶质细胞介导的不同神经炎症中发挥关键作用。然而，目前尚无Foxo1与肥胖相关神经炎症的直接报道，因此迫切需要深入研究其在肥胖症中的作用，这可能为肥胖症带来新的治疗策略。
研究表明，miR-378转基因小鼠可以通过miR-378-Akt1-FoxO1-PEPCK途径激活骨骼肌中的丙酮酸-PEP无效循环，增加脂肪组织中的脂肪分解，有助于协调肌肉和脂肪之间的相互作用，以控制小鼠体内的能量稳态。因此，miR-378可能是预防和治疗肥胖的一种有前景的药物[56]。中、低剂量的阿托伐他汀可以通过调节SIRT1的活化及其下游Foxo1的乙酰化，减少氧化应激及抑制炎症，从而显著减轻HFD诱导的认知障碍[57]。23-EPI-26-Deoxyactein(DA)通过激活AMPK信号传导和SIRT1-FOXO1途径促进小鼠脂肪细胞脂解，从而表现出有效的抗肥胖活性[58]。
肥胖及相关疾病对公共健康构成的威胁越来越大。然而，目前很少有临床药物能长期维持体质量减轻，减重手术虽然有效但具有高度侵入性，适用范围有限。越来越多的证据表明，中枢调控及炎症在肥胖发生发展中起了关键作用。因此，迫切需要进一步破译导致能量稳态失调的中枢机制。这可能为开发新的治疗策略奠定基础。核转录因子Foxo1在中枢的食欲调控及炎症发生中都起了一定的作用，参与了脑内胰岛素及瘦素的调控作用，对中枢能量稳态调控起了关键作用。因此，干预Foxo1的中枢作用靶点可以起到既控制代谢又抑制炎症的双重优势，值得进一步研究。
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