苗秀玲 李欣囡 孙辰婧 李宇欣 段枫 刘建国
多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是一种以中枢神经系统(central nervous system，CNS)炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病。约50%的复发-缓解型MS(relapsing-remitting MS，RRMS)患者在患病10～15年后可转化为继发进展型MS(secondary progressive MS，SPMS)[1-2]，而其主要病理特点从急性免疫炎症逐渐演变为慢性持续性炎症，后期以不可逆的神经退行性变为主，疾病修正治疗(disease modifying therapy，DMT)等效果不佳[3]。传统上认为MS主要累及白质，灰质病变相对较为少见，且主要为局部病灶，而脑萎缩、脊髓萎缩作为另一种形式的CNS病变很少受到重视。近年来，随影像技术发展，MS脑萎缩逐渐受到学术界的广泛关注，发现其在疾病早期即可出现，并随疾病进展，可作为判断疾病进展情况及评估治疗效果的重要影像学指标[4-5]。少数MS患者脑萎缩进展较快，并可伴显著认知障碍，易与其他疾病相混淆，需尽早识别与干预，但国内对此鲜有报道。本文报道两例经多家医院临床确诊的脑萎缩进展显著的SPMS，分析其临床影像资料并复习文献，以期加深对该类疾病的认识。
1.1 研究对象纳入2017年1月至2018年12月于解放军总医院第六医学中心诊断明确并伴显著脑萎缩的两例SPMS患者，均参照《多发性硬化诊断和治疗中国专家共识 (2014 版)》[6]诊断标准，并于解放军总医院第六医学中心多学科疑难病会诊中心会诊，基本排除视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)、进行性多灶性白质脑病(progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)、遗传代谢等疾病后，最终确诊为SPMS。
1.2 方法回顾性分析两例患者的临床影像资料。收集两例患者从患病到入院期间的临床资料，包括性别、年龄、病史、临床表现、神经系统体格检查、实验室检查、影像学检查、治疗等相关资料。两例患者均进行了头颅及脊椎MRI检查、感染及遗传代谢相关检查以及脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)压力、常规、生化、细胞学检查，同时检测外周血及CSF寡克隆区带(oligoclonal bands，OB)、水通道蛋白4抗体(AQP4-IgG)。通过电话对患者进行随访，记录出院后患者的病情变化，随访截至2021年12月。
2.1 病史及临床表现两例患者病程均大于10年，分别于起病8年(2016年)与4年(2004年)疾病复发后病情逐步加重，表现为进行性加重的运动与认知功能障碍，标志着由RRMS演变为SPMS阶段，两例患者均出现显著脑萎缩，且进行性加重，患者2在起病次年即可见明显脑萎缩，且脑萎缩程度与临床进展趋势同步。另外，患者2病程后期还伴有癫痫发作，提示皮层受累，可能与进行性加重的病理性脑萎缩相关，该症候在临床相对少见。两例患者部分临床资料见表1。
患者1女性，38岁，因“反复双下肢远端麻木、感觉障碍10余年”于2018-1-26入作者医院。2008年1月(28岁)患者无明显诱因第一次出现双下肢远端麻木、僵直，行针灸治疗10余天后自觉症状明显好转。2008年6月再次出现双下肢远端麻木、感觉障碍，诊断为MS，予甲泼尼龙冲击治疗后(具体用法用量不详)，症状明显好转。2009—2015年间患者上述症状间断复发，每次复发予甲泼尼龙治疗后好转，期间逐渐出现表情淡漠，记忆力减退。2016年5月再次复发，躯体麻木、感觉障碍进展至第10胸椎水平，并出现双下肢无力、大小便失禁、言语欠流利，反应迟钝及记忆力减退较前明显加重，予甲泼尼龙(0.5 g/d，连续静脉注射7 d)、环孢素片(25 mg 2次/d)、人血丙种球蛋白注射液〔0.4 g/(kg·d)，连续静脉注射5 d〕等治疗，效果不佳，病情缓慢进展，并逐渐出现行走困难。入院查体：轮椅体位，高级皮层功能差，反应迟钝，双侧视乳头苍白，左侧为重，下颌反射(+)，双上肢肌力Ⅳ级、双下肢肌力Ⅲ级，肌张力稍高，四肢腱反射亢进，踝阵挛(+)，双侧第10胸椎水平以下关节位置觉、音叉振动觉对称减退，双侧指鼻试验、轮替试验、跟膝胫试验欠稳准，左侧为著；
双侧Babinski征、Chaddock征(+)，扩展残疾状况量表(EDSS)评分6.0分。
表1 两例患者临床资料比较
患者2女性，36岁，因“步态不稳、右肢无力17年，进行性加重5年，言语障碍5年余”于2017-5-24入作者医院。2000年5月(19岁)患者无明显诱因出现步态不稳、右手笨拙、乏力、睡眠增多，诊断为MS，予甲泼尼龙冲击治疗(1 g×3 d、500 mg×3 d、240 mg×3 d、120 mg×3 d)、硫唑嘌呤片(50 mg 2次/d)等治疗后好转。2000年12月，患者出现右侧肢体无力，头部及右上肢不自主抖动，入院予人血丙种球蛋白注射液〔0.4 g/(kg·d)，连续静脉注射5 d〕、地塞米松片(50 mg 1次/d)等治疗，头部及右上肢抖动逐渐消失。2001—2003年期间患者间断于当地医院门诊复诊，病情较平稳。2004年4月无明显诱因出现发作性四肢抽搐，此后右下肢无力逐渐加重，走路拖拽，并出现咀嚼功能下降，间断出现头向左侧不自主扭动。2006年患者四肢抽搐发作频率明显增加，2006年10月出现癫痫大发作1次，此后主动语言表达逐渐减少。2012年右侧肢体无力进一步加重，合并右侧股骨头坏死，逐渐出现行走不能，言语障碍加重，仅能说“姐姐、不能”等词语。2014年11月再次出现癫痫大发作，此后逐渐言语不能，仅能发单音节“啊”音。入院查体：轮椅体位，神志清楚，痴呆，言语不能，无法完成简单指令，双眼不同轴，均向上凝视，伴自发旋转眼震，下颌反射(+)；
肢体肌力：右侧Ⅲ级，左侧V级；
四肢肌张力较高，腱反射亢进，双侧Babinski征、Chaddock征(+)，踝阵挛(+)，EDSS评分为7.5分。
2.2 实验室检查两例患者均CSF-OB阳性，血清OB为阴性，CSF及血清 JC病毒抗体均为阴性。患者1 CSF蛋白稍高(535 mg/L)。两例患者血AQP4-IgG、血管炎组套、遗传代谢相关检查均未见明显异常，CSF副肿瘤抗体均为阴性(表1)。
2.3 影像学表现两例患者发病以来均动态复查头颅及脊椎MRI检查(图1～4)，除桥臂(图1B)、小脑(图1B)、侧脑室旁(图3A、3B)等MS经典部位的斑片样长T2病灶，还可见皮层下病灶(图1C、3C)；
炎症急性期病灶往往呈斑片样强化(图1C、3C)、环形强化(图1C、1D)，DWI呈斑片样或环形高信号(图3D)。早期头颅MRI表现为双侧脑白质多发斑片状病灶，主要累及半卵圆中心、侧脑室旁(图3A)、胼胝体(图3D)、小脑、脑干等部位，患者2在疾病早期即可见明显脑萎缩(图4B、4C)；
进入SPSM后均表现为显著脑萎缩，且进行性加重，受累范围广，累及灰白质广泛区域，脑沟显著增宽，脑室显著扩大，分别提示皮层、深部灰质与白质萎缩(图1A、4D～4F)；
患者1颈、胸髓MRI不仅可见斑片样病灶，还表现为显著变细萎缩(图2A、2B)。
图2 患者1颈胸椎MRI表现(2018年1月)：颈髓、胸髓T2序列可见多发斑片样长T2异常信号〔A、B图(矢状位)箭头所示〕
2.4 其他辅助检查患者1：2018年1月(作者医院)视觉诱发电位检查示：左、右P100潜伏期均延长，提示视神经受累。患者2：2000年6月脑电图呈广泛中度异常，左侧显著，提示皮层受累；
2000年6月、2017年6月听觉诱发电位均示：双侧V波潜伏期延长，提示脑干受累。
2.5 治疗及转归两例患者数次复发后均予糖皮质激素、免疫抑制剂治疗，早期疗效显著，后未规范使用免疫抑制剂，病情逐渐进展。患者1间断不规律服用环孢素片(25 mg 2次/d)，2013年曾接受重组人干扰素β-1b治疗1年(具体用法用量不详)，自觉症状无明显改善，遂自行停药。入院后予注射用甲泼尼龙1 g冲击并序贯治疗，加用吗替麦考酚酯胶囊(500 mg，2次/d)，双下肢肌力从Ⅲ级恢复至Ⅳ级，2018年2月出院后长期卧床，规律服用吗替麦考酚酯胶囊(500 mg 2次/d)，2019年反应迟钝、记忆力减退进行性加重，2021年主动表达减少、言语含糊、理解力差、仅保留少数远期记忆。患者2间断不规律服用硫唑嘌呤片(50 mg 2次/d)，2004年后长期口服奥卡西平片、左乙拉西坦片抗癫痫治疗，2017年5月经作者医院多学科疑难病会诊诊断为SPMS后，家属放弃治疗，1年后于家中死亡，具体不详。综上，本文两例患者在前期RRMS阶段，糖皮质激素与免疫抑制剂治疗有效，但未规范持续使用免疫抑制及DMT，发病数年后转变为SPMS，预后较差。
图3 患者2首次发病头颅MRI(2000年6月)表现：T2序列示双侧侧脑室旁、丘脑多发斑片样长T2异常信号，呈类圆形，病灶长轴垂直于侧脑室〔A图(轴位)箭头所示〕；
部分病灶位于皮层下〔B图(矢状位)箭头所示〕；
T1增强序列部分病灶可见轻微强化〔C图(矢状位)箭头所示〕；
DWI序列部分病灶呈环形高信号〔D图(轴位)细箭头所示〕，胼胝体压部可见高信号病灶(粗箭头所示)
图4 患者2不同时期〔2000年6月(A)、2001年8月(B)、2004年10月(C)、2007年3月(D)、2009年4月(E)、2017年5月(F)〕头颅MRI T2序列影像：全脑萎缩明显且进行性加重，皮层受累显著，侧脑室旁白质病变呈斑片样，受累范围随时间逐渐扩大
脑萎缩可分为生理性与病理性两种，正常人每年的全脑体积损失率从20～30岁的0.05%到60～70岁的0.3%不等，每年损失0.4%为MS病理性脑萎缩的临界值[7- 8]。1996年，Losseff等[9]对29例MS患者进行了18个月的前瞻性研究，其中16例(55.2%)合并明显脑萎缩，其中11例(68.8%)为SPMS。近年来，随着影像技术的发展，脑萎缩被视为MS的一个重要影像学特征，与患者残疾进展及认知障碍密切相关[10]，且与原发进展型MS(primary progressive MS，PPMS)、RRMS相比，SPMS脑萎缩往往更为显著[11-12]。
MS脑萎缩包括白质萎缩和灰质萎缩两部分，长期以来，MS被认为是一种仅累及白质的炎性脱髓鞘病变，后经组织病理学研究证实，CNS灰质在疾病早期即可受累，而灰质损害除局部病灶外，病理性灰质萎缩也较为显著，且易被忽视[13]。既往认为脑萎缩是MS后期影像表现之一，近年来研究发现，其在疾病早期即可出现，且发病年龄越小，灰质体积损失速度越快[11，14]。本文两例MS患者除经典MS病灶外，脑萎缩较一般MS患者更为显著，且进展较快，为病理性脑萎缩；
其中，患者1除显著脑萎缩外，还伴有明显脊髓萎缩。2020年，MAGNIMS发布专家共识[8]，认为整体脑容量及颈髓面积损失可作为MS残疾进展预测指标，建议动态监测；
并指出，即使在MS早期，大脑灰质较白质萎缩程度更为显著，且灰质萎缩与MS残疾进展相关性更大。本文患者2起病1年后即可见明显皮层萎缩，之后疾病残疾状况进行性加重，与上述文献观点一致。
脑萎缩还可作为MS认知损害的预测指标[15]。尽管40%～70%MS患者可出现一定程度认知障碍，但SPMS阶段脑萎缩程度与进展速度往往更为显著，也更易合并显著认知障碍[12]。研究表明，MS早期认知障碍主要与脑白质病变体积、传导通路完整性及丘脑、海马等深部灰质萎缩显著相关[16]，而在疾病后期，皮层萎缩与认知障碍关系更为密切[17]。MS认知障碍多表现为信息处理速度下降及情景记忆障碍，也可表现为执行功能、语言流畅性和视觉空间记忆障碍[15]。患者1患病后逐渐出现记忆力下降，言语欠流畅，理解力、计算力减退，提示其记忆、语言及信息处理机能受损；
患者2发病6年后主动言语减少，逐渐进展为言语不能，入院时无法完成张口、举手等指令，提示其语言及执行能力显著受损。两例患者疾病前期均有不同程度脑萎缩，但未予重视，在RRMS阶段错过干预时机，也是患者预后不良的重要因素。2020年，Benedict等[18]在Lacent Neuology发表论文，建议对MS患者采用符号-数字模式检测(SDMT)等针对性较强的量表进行认知功能评估，特别是对伴皮质萎缩明显者，应动态评价认知功能，以尽早识别可能的认知损害，及早干预，提高患者生存质量。
国内外关于伴显著进行性脑萎缩MS病例尚未见明确报道。2015年，Warabi等[19]报道两例与本文有类似进行性显著脑萎缩并伴进行性认知和运动障碍的NMOSD患者，其血清AQP4-IgG滴度高达1∶30 000，推测两例NMOSD进行性脑萎缩及认知障碍主要与其高滴度AQP4-IgG导致的神经胶质细胞大量破坏有关。与NMOSD不同，MS脑萎缩程度及疾病进展主要与其鞘内炎症水平有关[20]。2018年，Magliozzi等[20]通过尸检发现，在SPMS和皮层髓鞘脱失较为严重的MS脑膜和CSF中，促炎症细胞因子(γ-干扰素、肿瘤坏死因子等)、促B细胞活性和淋巴细胞新生因子(趋化因子C-X-C配体13、白细胞介素6等)表达均明显增加。可溶性炎性因子，可直接作用于局部大脑组织或通过CSF播散至毗邻组织，使大量小胶质细胞活化、神经元与轴突损害、髓鞘脱失，最终导致进行性脑萎缩[21]。
既往认为癫痫在MS中并不多见，但随着对MS皮层萎缩等皮层损害的深入研究，逐渐受到更多关注。2017年，瑞典一项国家研究结果表明，MS癫痫累积发病率为3.5%，显著高于健康人群的1.4%，且SPMS(5.5%)癫痫累积发病率显著高于RRMS(2.2%)，考虑与皮层萎缩等皮层损害程度有关[22]。Thompson等[23]在7例伴癫痫MS患者皮层、皮层下发现新发病灶，其中3例癫痫是唯一新发症状，认为癫痫可能与MS新发皮层损害相关，并可作为疾病进展重要标志[24]。本文患者2癫痫、进行性运动及言语障碍与上述文献报道的皮质损害症状极为相似，但通过常规MRI序列仅观察到部分皮层损害，难以反映全貌，临床中，应增加对皮层病变敏感的双反转恢复(double inversion recovery，DIR)与相位敏感反转恢复(phase sensitive inversion recovery，PSIR)序列[25]，动态观察MS患者皮层损害，评估疾病进展。
本文两例患者以进行性脑萎缩、认知障碍为主要特点，需注意与PML进行鉴别。PML为JC病毒感染所致，临床症候与本文两例患者较为相似，影像学也可表现为显著脑萎缩，但该病好发于血液系统恶性肿瘤、HIV感染等免疫功能缺陷人群，也可见于应用那他珠单抗等免疫调节治疗患者[26]，急性期头颅MRI可见DWI弥漫高信号，可伴大片线样或散点状强化，后期病灶显著萎缩，因病理主要累及皮层下胶质细胞，故弓形纤维受损明显，而皮层往往有所保留[27]。本文两例患者皮层广泛受累，CSF JC病毒基因测序阴性，不支持PML诊断。此外，本文两例患者均存在明显的脑室扩大，且颅内压正常，还应与正常颅压脑积水(normal pressure hydrocephulas，NPH)相鉴别。两例患者住院期间，曾与神经外科专家讨论，并行CSF放液试验，症状均未见明显改善，不支持NPH。研究发现，MS颅腔内存在与NPH相似的血流和脉搏波传导变化，且这种隐匿性脉搏波脑病可能为MS一些慢性症状的原因[28]。Magnano等[29]也证实，与健康对照组相比，MS患者存在CSF动力学改变，但其团队成员Jakimovski等[30]在2020年的后续研究认为MS患者CSF动力学改变可能为脑萎缩所致。
综上所述，无论是RRMS还是SPMS阶段，患者脑萎缩较为普遍，可进行性加重，且与患者残疾进展及认知障碍密切相关，可作为其重要预测指标。少数患者脑萎缩进展较快，可伴较为突出的认知障碍、癫痫等皮层损害表现，临床过程类似变性病等，应注意甄别。在临床工作中，应重视MS患者整体脑体积等指标的动态观察，将有助于早期识别RRMS向SPMS转化的端倪，预测MS患者认知障碍与残疾进展，为DMT药物治疗策略提供参考。
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