王亚辉，兀尧，燕群峰，杜昌国
咸阳市第一人民医院泌尿外科，陕西 咸阳 712000
非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC）是临床常见恶性肿瘤，流行病学调查数据显示，75%～85%的新发膀胱癌是NMIBC[1]。经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）是目前临床治疗NMIBC 的常用手段，通过切除肿瘤病灶，达到延长患者生存时间、提高生存率的目的[2]。但有研究证实，单一TURBT 治疗NMIBC 的疗效欠佳，患者术后的复发率较高，存在一定局限性[3]。吉西他滨是膀胱癌的常用灌注药物，可以特异性结合机体中的代谢物，具有低毒、无交叉耐药、抗菌谱广等作用[4-5]。基于此，本研究探讨TURBT 术后即刻吉西他滨灌注化疗在NMIBC 患者中的应用效果，现报道如下。
1.1 一般资料
选取2018年1月至2021年1月咸阳市第一人民医院收治的NMIBC 患者。纳入标准：①经病理学检查确诊为NMIBC；
②病理学分级为G1～3级；
③年龄≥18 岁；
④TNM 分期为Ⅰ～Ⅱ期；
⑤符合TURBT 手术指征；
⑥美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况（performance status，PS）评分≤2 分。排除标准：①淋巴结肿大、肌层浸润；
②妊娠期、哺乳期女性；
③合并肾、肝功能不全或活动性肺结核；
④人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染；
⑤过敏体质；
⑥既往1 周内接受过全身免疫治疗；
⑦存在贫血、免疫功能低下，或合并凝血功能障碍。依据纳入和排除标准，本研究共纳入120 例NMIBC 患者，根据治疗方法的不同分为观察组和对照组，每组60 例，对照组患者给予TURBT 治疗，观察组患者给予TURBT 术后即刻吉西他滨灌注化疗。观察组中，男32 例，女28 例；
年龄36～70 岁，平均（53.62±8.04）岁；
肿块数目：单发45 例，多发15 例；
病理学分级：G1级19 例，G2级31 例，G3级10 例；
病灶直径1.9～4.5 cm，平均（3.52±0.38）cm；
TNM 分期：Ⅰb 期10 例，Ⅱa 期22例，Ⅱb 期28 例。对照组中，男34 例，女26 例；
年龄38～68 岁，平均（53.52±8.01）岁；
肿块数目：单发48 例，多发12 例；
病理学分级：G1级22 例，G2级30例，G3级8 例；
病灶直径2.1～4.2 cm，平均（3.51±0.40）cm；
TNM 分期：Ⅰb 期14 例，Ⅱa 期20 例，Ⅱb期26 例。两组患者性别、年龄、肿块数目、TNM分期、病灶直径、病理学分级比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意。
1.2 治疗方法
对照组患者给予TURBT 治疗：患者全身麻醉或硬膜外麻醉，取截石位，麻醉满意后，将Wolf 电切镜经尿道置入，在Wolf 电切镜的辅助下，仔细观察膀胱肿瘤大小、数目及位置等，电凝功率60 W，电切功率100 W，切除膀胱肿瘤病灶及肌层组织，切除范围应超出肿瘤病灶2 cm 左右，术后采用加热至37 ℃的生理盐水对膀胱进行冲洗，取出可疑组织，保存于甲醛溶液中，即刻送至检验科进行病理检查。
观察组患者给予TURBT 术后即刻吉西他滨灌注化疗：TURBT 术后即刻将吉西他滨溶于50 ml 生理盐水中，彻底消毒会阴部，放置导尿管，排空膀胱，灌注上述药物，给予10 ml 生理盐水冲洗，然后夹闭导尿管，协助患者分别采取俯卧位、右侧卧位、左侧卧位、仰卧位各15 min，膀胱中的药物至少要保留1 h，然后排空膀胱，拔除导尿管，每隔30 天灌注化疗1 次，共灌注化疗4 次。
1.3 观察指标及评价标准
①治疗4周后，依据《中国非肌层浸润性膀胱癌治疗与监测循证临床实践指南（2018 简化版）》[6]评估两组患者的临床疗效：完全缓解（complete response，CR），肿瘤病灶无残留、无转移，尿脱落细胞学检查阴性；
部分缓解（partial response，PR），肿瘤病灶消失≥50%，无转移；
疾病稳定（stable disease，SD），病灶体积变化不明显；
疾病进展（progressive disease，PD），病灶体积增大或出现转移。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。②抽取两组患者5 ml 空腹静脉血，3200 r/min 离心10 min，离心半径10 cm，分离上层血清，-70 ℃保存待检，采用双抗夹心酶联免疫吸附法检测两组患者血清肿瘤标志物水平，包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、细胞角质蛋白19 片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）、膀胱癌特异性核基质蛋白-1（bladder cancer specific nuclear matrix protein-1，BLCA-1）。③比较两组患者的不良反应发生情况，包括泌尿系感染、尿道狭窄、血尿、尿痛。④采用电话、微信及上门访视等方式对两组患者进行为期1年的随访，随访时间截至2022年1月，记录两组患者的复发情况。
1.4 统计学方法
采用SPSS 26.0 软件对所有数据进行统计分析，正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；
计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；
以P﹤0.05 为差异有统计学意义。
2.1 临床疗效的比较
观察组患者的临床总有效率为91.67%（55/60），明显高于对照组患者的63.33%（38/60），差异有统计学意义（χ2=13.811，P﹤0.01）。（表1）
表1 两组患者的临床疗效[n（%）]*
2.2 血清肿瘤标志物水平的比较
治疗前，两组患者VEGF、CYFRA21-1、IGF-1、BLCA-1 水平比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。治疗后，两组患者血清VEGF、CYFRA21-1、IGF-1、BLCA-1 水平均低于本组治疗前，且观察组患者血清VEGF、CYFRA21-1、IGF-1、BLCA-1 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表2）
表2 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物水平的比较
2.3 复发情况的比较
随访1年，观察组患者的复发率为1.67%（1/60），明显低于对照组患者的16.67%（10/60），差异有统计学意义（χ2=8.107，P=0.004）。
2.4 不良反应发生情况的比较
观察组患者的不良反应总发生率为13.33%（8/60），与对照组患者的8.33%（5/60）比较，差异无统计学意义（P﹥0.05）。（表3）
目前，临床普遍认为膀胱癌的发生与家族遗传、医学治疗、职业暴露、吸烟等密切相关[7]。研究显示，男性膀胱癌的发生率为女性的4 倍，多见于老年人群[8]。NMIBC 是一种常见的膀胱癌类型，具体表现为尿痛、尿急、尿频、排尿不畅、无痛性血尿等，随着病情发展，患者会发生肠道不良反应、膀胱穿孔、排尿异常等并发症，严重威胁患者的生命安全[9-10]。TURBT 是临床治疗NMIBC 的主要手段，虽然可延长患者的生存期，但将近50%的患者会在1年内复发，患者往往需要接受二次手术治疗，严重影响患者的身心健康[11-12]。
本研究结果显示，观察组患者的临床总有效率为91.67%，高于对照组患者的63.33%；
观察组患者的复发率为1.67%，明显低于对照组患者的16.67%。表明TURBT 术后即刻给予吉西他滨灌注化疗可有效提高肿瘤清除率，降低复发率。这可能是因为吉西他滨属于胞嘧啶核苷衍生物，可有效阻断细胞周期，在进入细胞后可以快速整合DNA、RNA，杀伤合成DNA 的S 期细胞，可有效阻断细胞从G1期进入S 期[13]；
此外，吉西他滨还具有机制独立、抗肿瘤谱广、不良反应少等优点[14]。在TURBT 的基础上给予吉西他滨灌注化疗，可明显改变细胞内代谢情况，损伤肿瘤细胞DNA，促使肿瘤细胞更快凋亡。灌注化疗是在直接杀伤肿瘤细胞的同时，增强化疗药物的抗肿瘤能力，与循环灌注的冲刷治疗配合，可以最大限度地减少残余肿瘤细胞数量[15-16]。在强永春和李佳[17]的研究中，接受TURBT+吉西他滨灌注化疗的观察组患者的总有效率为97.56%，高于接受TURBT+吡柔比星灌注化疗的对照组的84.09%，与本研究结果接近，表明TURBT 术后即刻给予吉西他滨灌注化疗可有效提高NMIBC 的临床总有效率。
VEGF 属于促血管内皮生长因子，作用于血管内皮细胞，发挥诱导新生血管生成的作用，血清VEGF 水平与NMIBC 患者疾病严重程度、复发、转移情况均呈正相关[18]。CYFRA21-1 在健康人体中含量较低，上皮细胞癌变后，蛋白酶降解细胞角蛋白的速度会加快，导致血液中CYFRA21-1 水平升高。IGF-1 参与了细胞分化、增殖等过程，随着恶性肿瘤的进展，血清IGF-1 水平会逐渐升高。BLCA-1 水平可以反映膀胱癌细胞的活跃程度。本研究结果显示，治疗后，观察组患者血清VEGF、CYFRA21-1、IGF-1、BLCA-1 水平均低于对照组。表明TURBT 术后即刻给予吉西他滨灌注化疗可有效降低NMIBC 患者肿瘤标志物水平。这可能是因为，吉西他滨的分子量低于吡柔比星、丝裂霉素等常用化疗药物，约299 Da，使吉西他滨更容易穿透膀胱黏膜[19]。此外，吉西他滨的脂溶性较强，可以更好地渗透到肿瘤细胞中，提高肿瘤细胞中吉西他滨的药物浓度，增强杀灭肿瘤细胞的能力，从而降低血清肿瘤标志物水平[20]。本研究结果显示，观察组患者的不良反应总发生率为13.33%，与对照组患者的8.33%比较，差异无统计学意义（P﹥0.05）。表明在TURBT 术后即刻给予吉西他滨灌注化疗不会增加不良反应发生风险，安全性相对较高，患者耐受性良好。
综上所述，NMIBC患者TURBT术后即刻给予吉西他滨灌注化疗，可有效延缓疾病进展，延长生存期，降低复发率和血清肿瘤标志物水平，且安全性较高。
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