刘家琪，朱 娴，陆 娜，何 阳，李其富
(1.海南医学院第一附属医院 神经内科，海南 海口 570102；
2.海南省热带脑科学研究与转化重点实验室，海南 海口 571199；
3.海南医学院 公共卫生与全健康国际学院，海南 海口 571199；
4.海南医学院 临床技能实验教学中心，海南 海口 571199)
肿瘤疾病具有恶性程度高、发病机制复杂及高危因素难以控制等特点，存在预防困难、筛查技术效率低下、早期诊断水平不高、缺乏特异性临床诊断治疗方法等问题，部分患者确诊时已处于肿瘤晚期阶段，失去了最佳治疗时机。目前，现有的肿瘤疾病治疗手段仍较为局限，且预后不佳，普遍存在治疗难度大、治疗效果差且复发转移率高的问题[1-5]，精准化治疗的重要性日益凸显。
CUB结构域包含蛋白1(CUB domain-containing protein 1，CDCP1)最早在干细胞中被发现表达异常[6]。近年来，研究表明CDCP1的表达失调与多种肿瘤的发生相关，并且驱动或参与多种恶性肿瘤的迁移及侵袭过程，在肿瘤发生发展中扮演极其重要的角色，可作为预测多种恶性肿瘤预后的靶标[7]。另外，CDCP1可通过调节肿瘤内细胞因子(如IL-2、HLA-B19)活性影响肿瘤免疫反应，进而影响治疗效果[8]。CDCP1已成为目前抗肿瘤药物研发领域的热门靶点之一。现综述近年来CDCP1在肿瘤领域中的相关研究进展。
CDCP1又称CD318、SIMA135、gp140或TRASK，主要定位于细胞膜并跨越细胞膜存在[7]。CDCP1相对分子质量约为135 kDa，共包含836个氨基酸，分为信号肽(1～29 aa)部分、胞外结构域(30～665 aa)部分、跨膜结构域(666～686 aa)部分及胞内结构域(687～836 aa)4部分(图1)。其中，胞外结构域包含3个CUB结构域，分别是与互补蛋白亚成分C1r/C1s、urchin胚胎生长因子、骨形态发生蛋白1(BMP1)低同源性的CUB结构域，并含有14个共有序列N-糖基化位点和20个与二硫键形成有关的半胱氨酸。在人类、黑猩猩、狗、牛、大鼠及小鼠中，CDCP1 12个共有序列N-糖基化位点和19个细胞外半胱氨酸具有保守性，但在狗、牛、大鼠、小鼠中未发现N39、小鼠中未见N339、大鼠中未见C423[9]，有关CDCP1胞外结构特点的作用有待深入研究。
图1 CDCP1结构示意
深入了解一个新兴基因的生物学功能不能仅限于对基因本身的探究，还需研究与其相互作用、共同发挥特定生物学功能的其他蛋白。目前，与CDCP1相互作用蛋白的生物学特点尚有待深入了解，现有文献表明SFKs、PKCδ以酪氨酸磷酸化依赖的方式与CDCP1的结合正在引起关注。研究表明，CDCP1是SFKs细胞内底物蛋白，SFKs包括Src、Yes、Fyn，其功能在于通过胞浆区调节酪氨酸残基磷酸化，与5个保守的细胞内酪氨酸残基相一致，通过SFKs磷酸化[10]。同时，Benes等人证实，SFK介导的磷酸化对CDCP1-SFK-PKCδ多蛋白复合体的形成至关重要，研究者认为SFK介导的CDCP1磷酸化始于Y734，导致SFK在此位点结合、促进Y734和Y762上的磷酸化并将PKCδ募集于CDCP1-p-Y762位点[11-12]。研究表明，在细胞外刺激下，SFKs参与调节多种细胞的功能，包括细胞增殖、黏附和迁移[13]。同时，在多种人类肿瘤中发现SFKs活性增加或SFKs蛋白过度表达，表明SFKs可从多种方面促进肿瘤发展，包括增殖失调、迁移能力增加、侵袭力增加、促进血管生成及形成对细胞调亡程序的抵抗[14-15]。CDCP1可能通过与SFKs的相互作用调控肿瘤疾病的发生发展，从而在肿瘤疾病的多种生物学过程中发挥重要作用，并在一定程度上与肿瘤的恶性程度及不良预后有关。
3.1 CDCP1与肺癌
肺癌是常见的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)相较于小细胞肺癌细胞生长速度慢，扩散转移晚，但患者5年生存率仍较低。研究表明，表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)突变阳性的NSCLC尚无法治愈，但该类患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors，TKI)相对敏感，因此，Niki等人对于接受EGFR TKI治疗的EGFR突变阳性NSCLC患者进行基因分析，部分结果显示，CDCP1是影响患者无进展生存期(progression-free survival，PFS)和总生存期(overall survival，OS)的独立负面预后因素[16]。
2022年，一项研究对453例NSCLC患者的癌组织和癌旁组织中CDCP1的表达水平进行了检测，研究结果发现，CDCP1在肺癌组织中的表达水平高于癌旁组织，且随着TNM分期的增加CDCP1表达水平也逐渐升高。同时，该研究还发现CDCP1高表达患者的平均生存时间明显低于低表达患者，且临床分期越低CDCP1的表达越低[17]。另一项研究使用免疫组织化学的方法对200例肺腺癌组织中CDCP1的表达水平进行了检测，研究结果显示，在众多预后危险因素中，只有CDCP1表达水平是无病生存期(disease-free survival，DFS)和OS的独立预后因素[18]。因此，根据CDCP1的表达水平与患者临床分期和生存期的特征，推测CDCP1在肺癌多阶段演变过程中发挥着重要的作用。CDCP1的表达水平同时能够预测患者的预后水平和肿瘤转移的可能性，有可能成为肺癌早期发现、早期诊断、早期治疗以及对患者预后判断的重要指标，并有望成为肺癌临床治疗精准靶向的新靶点。
3.2 CDCP1与胰腺癌
研究表明，敲除胰腺癌细胞中的CDCP1会导致E-钙黏蛋白上调和N-钙黏蛋白下调。E-钙黏蛋白和N-钙黏蛋白是细胞上皮间质转化中的重要分子标志，表明CDCP1可抑制癌细胞中的上皮表型并增加间充质表型，可能促进肿瘤细胞的转移。同时，Kuhara等人的研究表明，CDCP1在胰腺癌组织中表达升高，而活性己糖相关化合物可以通过下调CDCP1抑制胰腺癌细胞的恶性进展[19]。此外，Moroz等人使用放射性标记的4A06(一种有效和特异的重组人抗体)靶向CDCP1的胞外结构域达到靶向治疗胰腺癌的目的[20]。表明CDCP1起关键作用的部分可能存在于胞外结构中，而CDCP1最重要的3个CUB结构域存在于胞外部分，因此，这3个CUB结构域可能在调控肿瘤疾病发生发展过程中发挥重要作用，该作用可能与免疫相关。与此同时，基于胰腺癌易发生转移并侵犯周围脏器从而导致预后较差的临床事实，有研究发现，敲低胰腺癌细胞中CDCP1的表达，同时观察到E-cadherin表达增加以及N-cadherin表达减少，证明了CDCP1或许在胰腺癌细胞的上皮间质转化过程中起重要作用[21]。
3.3 CDCP1与乳腺癌
三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是最具侵袭性的乳腺癌亚型，多项研究表明，CDCP1或被确定为TNBC的预后标志物，但目前仍缺乏有效的分子靶向治疗。一项相关研究发现，PDGF-BB介导的PDGFRβ激活通过ERK1/2的下游激活增加了CDCP1的表达，抑制ERK1/2活性会降低CDCP1的表达。实验证明，敲低TNBC细胞中的PDGFRβ可削弱WHTP处理诱导的CDCP1增加，TNBC标本中观察到CDCP1和PDGFRβ免疫组织化学染色之间存在显著关联，而与CDCP1基因获得无关，从而证实了PDGF-BB/PDGFRβ轴与CDCP1表达调节的相关性。因此，在TNBC中，PDGF-BB/PDGFRβ介导的途径是通过ERK1/2激活调节CDCP1的新型参与者。在TNBC中对CDCP1相关实验研究中发现，PDGFRβ和ERK1/2抑制剂为靶向CDCP1侵袭性特征中的潜在用途提供基础[22]。同时，有前期研究通过对56例福尔马林固定石蜡包埋的TNBC样本进行检测，结果发现Src激酶在Y416/Y527处被二磷酸化，从而激活TNBC亚群中CDCP1/PKCδ途径，提示SFK/CDCP1/PKCδ途径可作为TNBC的治疗靶点[23]。这些研究为TNBC的治疗提供了新的思路和方向。
3.4 CDCP1与宫颈癌
CDCP1在宫颈癌中的作用机制尚不清楚，但已有研究表明，从临床角度而言CDCP1表达水平虽然对于宫颈癌分期分型的影响不大，但其表达水平可能与宫颈癌细胞生长、迁移以及侵袭有关[24]，与多数已有相关研究中所阐述的CDCP1在肿瘤疾病中的作用一致。同时，前期研究发现，与正常宫颈组织相比，人宫颈癌组织中CDCP1的mRNA和蛋白水平均显著升高。CDCP1表达增加促进HeLa和C33A细胞的增殖、迁移和侵袭，并介导宫颈癌细胞上皮-间充质转化。此外，CDCP1基因敲除逆转了增强的CDCP1对SiHa和Caski细胞行为的影响。重要的是，在小鼠异种移植宫颈癌模型中，抑制CDCP1的表达抑制了肿瘤生长[25]。这些结果表明CDCP1可能作为宫颈癌的诊断生物标志物和新的治疗靶点，为宫颈癌的治疗提供了新的思路和方向。
3.5 CDCP1与卵巢癌
卵巢癌是妇科常见恶性肿瘤，具有较高的组织学异质性，包括多种不同突变的亚型。一项研究在大量卵巢癌临床样本中检测了768个miRNA的表达情况，发现miR-654-5p在卵巢浆液性癌中呈现低表达，并发现CDCP1为其直接靶点，提示CDCP1或在卵巢癌中同样扮演重要角色[26]。同时，对于更为特殊的高级别浆液性卵巢癌其靶向治疗同样具有挑战性，另一团队通过建立异种移植小鼠模型并使用单克隆抗CDCP1抗体进行治疗，最终对于该小鼠模型CDCP1的表达水平进行了检测，研究结果显示，治疗后，小鼠体内CDCP1表达水平并未发生明显变化，但抗体的阻断作用可以明显抑制高级别浆液性卵巢癌肿瘤的生长，提示CDCP1或可以成为新的卵巢癌抑制靶点[27]。此外，一项研究通过将临床信息与对应肿瘤组织的化学染色评分进行分析，结果发现，评分较高(CDCP1表达水平较高)的患者OS较短，提示CDCP1可能是影响卵巢癌患者预后的重要危险因素[28]。
3.6 CDCP1与结直肠癌
前期研究通过评估CDCP1在与结直肠癌转移相关的细胞特性中的作用，即粘附和运动，表明CDCP1在结直肠癌细胞的侵袭和转移中具有潜在的重要作用。研究发现CDCP1在结直肠癌组织中表达上调，CDCP1可以调节结直肠癌细胞的粘附和运动，并随着结直肠癌细胞类型的不同而有所区别[29]。同时，有研究表明，CDCP1能够促进Wnt信号通路关键调节因子β-catenin与E-cadherin向细胞核易位，因此，抑制CDCP1的表达能够在一定程度上减轻结直肠癌的肿瘤负担[30]。有文献表明，CDCP1高表达的结直肠癌患者的OS和DFS低于CDCP1低表达的患者，通过基因组学确定ROCK1为其下游产物，在临床上进行验证表明ROCK1和CDCP1mRNA的表达在结直肠癌患者中具正相关性[31]。这些研究结果表明CDCP1在结肠癌的发生和发展中可能发挥着重要的作用，为结肠癌的治疗提供了新的思路和方向。
研究表明，CDCP1在肺癌、胰腺癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌以及结肠癌等恶性肿瘤中的过度表达增加了肿瘤细胞的成瘤能力及转移能力，靶向阻断CDCP1的表达能有效阻断肿瘤生长及转移，因此，CDCP1或CDCP1介导的信号通路有可能成为多个肿瘤疾病治疗的靶点。了解CDCP1在不同肿瘤中如何发挥作用及其与其它蛋白质之间的相互作用，探讨其在不同肿瘤中的作用机制及特异性的治疗靶点进而阻断肿瘤的发生发展是亟需研究的问题，以期改善患者预后，提高患者的生命质量。
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