程艳超，徐发林，霍婉莹，孟二艳，李书津
（郑州大学第三附属医院 新生儿科，河南 郑州 450000 ）
新生儿ABO 溶血病（ABO hemolytic disease of newborn,ABO HDN）是因母婴ABO 血型不合所导致的溶血，其发病机制为母儿血型不合引起的胎儿或新生儿同族免疫性溶血。新生儿ABO 溶血病发病机制为胎儿是A 型或B 型血，母亲是O 型血，母儿之间血液出现免疫反应，导致红细胞被破坏，继而出现免疫性溶血［1］。黄疸是主要的临床表现之一，如果患儿没有采取正确及时的方式治疗，患儿可能会出现严重的高胆红素血症，甚至胆红素脑病等后遗症，严重影响患儿的生长发育［2］。溶血病的治疗通常使用光照疗法降低患儿血清胆红素水平，必要时给予静脉注射免疫球蛋白减轻溶血反应。在临床工作中发现，部分ABO HDN 出现C 反应蛋白（C reactive protein,CRP）和（或）白细胞（WBC）异常升高，由于CRP 及白细胞异常升高常提示患儿存在感染，此时是否需使用抗菌药物治疗，会造成临床医师的困惑。目前国内外对CRP 和WBC 在ABO HDN 中变化规律的相关研究很少。本研究探讨了CRP 和WBC 在足月儿ABO HDN 患儿疾病进程中的变化规律，为ABO 溶血病患儿的早期识别提供一定的参考意义，并为临床合理使用抗菌药物提供指导。
1.1 一般资料
选择2018 年6 月至2022 年6 月河南省妇幼保健院新生儿科住院治疗的足月新生儿ABO 溶血病患儿为研究对象，进行回顾性分析。纳入标准：①胎龄37～42 周，出生体重2 500～4 000 g；
②入院后诊断为ABO HDN；
③入院日龄小于或等于28 d。排除标准：①有明确窒息病史；
②入院时有感染症状或血培养阳性，明确合并感染性疾病的患儿；
③合并先天性畸形的患儿，如：先天性肝胆疾病、先天性心脏病、21-三体综合征等；
④入院前已给予光疗或者人免疫球蛋白治疗的ABO HDN 患儿。依据《实用新生儿学》第五版，ABO HDN 的诊断标准为：①母婴ABO 血型不合；
②血清学检查如Coomb"s 试验和（或）抗体释放试验阳性；
③排除其他原因所致的新生儿溶血性疾病［3］。将达到ABO HDN 诊断标准的患儿纳入ABO 溶血组。根据纳入排除标准，共有409 例ABO 溶血患儿，考虑到CRP 与WBC 均与年龄相关，将入选的ABO溶血病患儿按年龄进行分组，其中＜6 h 龄57 人，6 h～24 h 龄74 人，24 h～48 h 龄119 人；
48 h～72 h龄78 人；
＞72 h 龄81 人。
1.2 检测方法
分别于入院后抽取静脉血检测血常规、CRP，记录抗菌药物使用及入院后感染症状发生情况。以上检测项目均由河南省妇幼保健院检验科完成检验。白细胞及CRP 均采用迈瑞公司BC-7500 全自动血液细胞分析仪检测，使用其配套的CRP 定量检测试剂盒，CRP 检测方法为乳胶增强透射免疫比浊法。新生儿CRP 异常的判读标准为小于6 h龄CRP≥3 mg/L，6 h～24 h 龄CRP≥5 mg/L，＞24 h龄CRP≥10 mg/L［4-6］。新生儿WBC 异常的判读标准为≤3 日龄WBC≥25×109/L，＞3 日龄WBC≥20×109/L［7-8］。
1.3 统计学方法
采用SPSS 25.0 软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（）表示，多组比较采用单因素方差分析法；
计数资料以百分率（%）表示，比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 一般资料比较
根据纳入排除标准，共有409 例ABO 溶血患儿，考虑到CRP 与WBC 均与年龄相关，将入选的ABO 溶血病患儿按年龄进行分组，其中＜6 h 龄组57 人，6 h～24 h 龄组74 人，24 h～48 h 龄组119人；
48 h～72 h 龄组78 人；
＞72 h 龄组81 人。各组溶血病患儿之间男孩比例、胎龄、质量、剖宫产比例比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。
表1 ABO 溶血患儿一般资料比较
2.2 ABO 溶血病不同年龄组患儿CRP 比较
ABO 溶血组患儿各年龄组CRP 异常检出率比较，6 h～24 h 龄组高于24 h～48 h 龄组（χ2=3.977,P=0.046），24 h～48 h 龄组高于48 h～72 h 龄组（χ2=3.958,P=0.047），48 h～72 h 龄组高于＞72 h 龄组（χ2=8.283,P=0.004）。＞72 h 龄组与＜6 h 龄组CRP异常检出率比较，差异无统计学意义（χ2=0.709,P=0.400）。CRP 异常多集中于生后6～72 h 内，占检出异常的98.5%。见表2。
表2 ABO 溶血患儿CRP 异常检出情况
2.3 ABO 溶血病不同年龄组患儿WBC 比较
ABO 溶血组患儿各年龄组WBC 异常检出率比较，6 h～24 h 龄组高于＜6 h 龄组，差异无统计学意义（χ2=2.8367,P=0.092），＜6 h 龄组高于24 h～48 h龄组，差异无统计学意义（χ2=0.210,P=0.647），24 h～48 h 龄组高于48 h～72 h 龄组，差异有统计学意义（χ2=4.532,P=0.033）。48 h～72 h 龄组与＞72 h龄组比较，差异无统计学意义（χ2=1.045,P=0.307）。WBC 异常多集中于生后48 h 内，占检出异常的97.0%。见表3。
表3 ABO 溶血患儿WBC 异常检出情况
2.4 ABO 溶血患儿CRP 异常者使用抗菌药物及未使用抗菌药物出现感染症状情况比较
ABO 溶血患儿CRP 异常患儿共68 例，其中42 例CRP 异常患儿给予了抗菌药物应用，26 例CRP 异常患儿入院后严密观察下暂未给予抗菌药物使用。42 例给予抗菌药物应用的患儿中2 例住院期间出现发热症状，给予升级抗菌药物后感染症状消失，其余40 例患儿住院期间未出现感染症状，一般情况始终良好，CRP 逐渐降至正常范围。26 例入院后未给予抗生素应用的CRP 异常患儿中2 例住院期间出现发热症状，给予抗菌药物应用后感染症状消失，其余24 例患儿住院期间未出现发热等感染症状，一般情况始终良好，CRP 逐渐降自行至正常范围。两组患儿入院后感染症状发生率经χ2检验，差异无统计学意义（χ2=0.032,P=0.858）。见表4。
表4 ABO 溶血病患儿CRP 异常者抗菌药物应用与出现感染症状情况 [n(%)]
2.5 ABO 溶血组WBC 异常患儿中使用抗菌药物及未使用抗菌药物患儿出现感染症状情况比较
ABO 溶血患儿WBC 异常者共33 例，其中15例给予抗菌药物应用，18 例未给予抗菌药物使用。15 例给予抗菌药物应用的患儿均未出现发热等感染症状，WBC 逐渐降至正常范围。18 例未给予抗菌药物应用的患儿中17 例住院期间未出现发热等感染症状，一般情况良好，WBC 逐渐自行降至正常范围，1 例出现发热症状，给予抗菌药物应用后感染症状消失。两组患儿入院后感染症状发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.859,P=0.354）。见表5。
表5 ABO 溶血病患儿WBC 异常者抗菌药物应用与出现感染症状情况 [n(%)]
CRP 是急性期反应的一部分，是针对不同病因（创伤，手术，感染，急性炎症等）的急性组织损伤的生理和代谢反应，其目的是中和炎性因子和促进受伤组织的愈合［9］。已经在多种疾病中检测到CRP，包括急性细菌，病毒和其他感染，以及非传染性疾病，例如急性心肌梗塞、风湿性疾病和恶性肿瘤。CRP 是临床常用的炎症指标，用以协助诊断感染，对指导抗菌药物使用具有重要的参考意义。当机体处于感染、创伤、炎症及癌变时，在多种细胞因子如白细胞介素-6（IL-6）、IL-1 或肿瘤坏死因子α（TNF-α）的介导下，肝脏合成CRP 增加［10］。新生儿出生后早期的CRP 会受到很多因素的影响，包括胎龄、出生体重、分娩方式、分娩时间、产前激素及抗菌药物使用等。评估实验室标志物在新生儿败血症诊断中的研究很多。尽管某些诊断标记物的结果令人鼓舞，但目前的证据表明，这些标记物都无法持续性诊断出100%的感染病例。CRP 是迄今为止研究最广泛的急性期反应物，因其广泛的应用范围以及简便、快速且经济高效，使其成为一种许多新生儿重症监护病房（NICU）的首选指标［11］。
本研究发现部分ABO HDN 患儿的CRP 出现异常增高，大部分异常值都在20 mg/L 以内，与裴夏南等［12］、沈洁等［13］报道的新生儿单纯发生溶血时CRP 有轻度增高的结果相似。关于CRP 值在ABO HDN 患儿中升高的原因，推测可能与机体发生的免疫性溶血反应有关，具体的机制尚需进一步研究。本研究中CRP 为未给予光疗、人免疫球蛋白等治疗时的检测结果，因此可以更好的反映CRP 在ABO HDN 患儿中的自然变化规律。本研究发现在患儿出生早期的0～6 h 内，患儿未检测出CRP 异常，CRP 异常多集中于生后6～72 h 内，占检出异常的98.5%，出生72 h 后的患儿CRP 异常检出明显减少，以此推测ABO HDN 患儿中CRP异常多于生后6 h 开始出现，生后72 h 恢复正常。
新生儿外周血象有其自身特点，出生后WBC计数较高，早期变化较大，出生后第1 天WBC 为（15～20）×109/L，3 d 后开始明显下降，5 d 后接近婴儿值，白细胞分类中以中性粒细胞为主，4～6 d与淋巴细胞比例接近，以后淋巴细胞开始逐渐占优势［14］。已有相关研究提示窒息及感染等可导致WBC 的异常增高，但目前研究溶血病对WBC 影响的文献较少。本研究发现部分ABO HDN 患儿的WBC 出现异常增高，推测可能也与机体发生的免疫性溶血反应有关，具体的机制也需进一步研究。本研究中ABO HDN 患儿WBC 异常多集中于生后0～48 h 内，占检出异常的97.0%，出生48 h 后的患儿WBC 异常检出明显减少。以此推测ABO HDN 患儿中WBC 异常多发生于生后0～48 h 内，生后48 h 恢复正常。
因CRP 及WBC 与出生时间均存在相关性，为了减少出生时间的影响，本研究将CRP 和WBC值基于不同年龄基础上行进一步分析比较。由于新生儿感染也是导致足月新生儿重度黄疸的主要原因，对于明确诊断的ABO HDN 患儿，也需警惕合并感染。本研究中ABO 溶血组患儿中CRP 和WBC 值升高持续时间较短，多可很快自行下降，绝大部分患儿无发热、反应差等感染症状，吃奶等一般情况可，这与感染性疾病有一定的区别。临床工作中，对于ABO HDN 的患儿，医生可能会因为单纯的CRP 异常或者WBC 异常给予患儿抗菌药物应用，在一定程度上导致了抗菌药物的滥用。在本研究中，在溶血组CRP 和/或WBC 异常病例中，部分患儿给予抗菌药物应用，部分患儿未给予抗菌药物应用，两组患儿后期发热等感染症状发生率比较，差异无统计学意义。这提示尽管ABO 溶血组患儿可出现CRP 或WBC 值异常增高，但并非一定提示感染，本研究中部分CRP 或WBC 值异常的溶血病患儿在充分评估及严密监测下未使用抗菌药物治疗，大部分未出现发热、反应低下等感染症状。这与裴夏南等［12］、沈洁等［13］报道的溶血患儿的临床特点相似。李秋月等［15］的研究也发现ABO HDN 患儿严重感染的发生率并未升高，不建议对ABO HDN 患儿常规完善血培养及抗菌药物治疗。
ABO 溶血病的确诊实验如Coomb"s 试验和抗体释放试验，有些医院并不具备相应的检测条件，这导致ABO 溶血病的诊断在这些医院有一定的困难。而CRP 与WBC 的检测普及度相对更广，检测速度也更快。临床工作中，如果遇到母婴ABO血型不合、且胆红素异常增高的患儿，若患儿无发热、反应低下等感染症状，但检验结果回示患儿CRP 与WBC 异常增高，提示患儿存在溶血病的可能。本研究结果显示，ABO HDN 患儿体内发生的免疫性溶血反应，可能导致入院早期CRP 和WBC 异常升高，但是其并非感染导致。临床对于合并CRP 或/和WBC 异常的 ABO HDN，可暂不急于加用抗菌药物，结合其日龄、围产期高危因素及临床表现，动态监测炎症指标，尽量做到合理使用抗菌药物。
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